肺结核产生耐药的原因主要有不规范用药、药物吸收不良、药物相互作用、基因突变、医疗资源不足等。耐药性肺结核治疗难度大，需通过药敏试验制定个性化方案。

患者未遵医嘱完成全程治疗是耐药性肺结核最常见原因。自行减药、间断服药或提前停药会导致结核分枝杆菌暴露于亚致死浓度药物中，促使细菌发生适应性变异。部分患者因症状缓解误判治愈而中断用药，残留的结核菌易发展为耐多药菌株。世界卫生组织推荐的标准短程化疗方案需持续6-8个月，任何治疗中断都可能诱发耐药。

胃肠功能紊乱或合并其他疾病可能影响抗结核药物吸收。营养不良患者血浆蛋白水平低下，会导致游离药物浓度异常升高或降低。糖尿病患者若未控制血糖，可能改变药物在肠道的渗透压和转运效率。这些因素均可能使体内药物浓度低于最低抑菌浓度，为细菌产生耐药性创造条件。

抗结核药与抗逆转录病毒药物、抗癫痫药或抑酸剂联用时可能发生相互作用。利福平作为肝药酶诱导剂会加速多种药物代谢，降低联合用药的有效血药浓度。质子泵抑制剂通过改变胃酸环境减少异烟肼的生物利用度。这些相互作用可能导致结核菌长期处于亚抑制浓度环境，增加获得性耐药风险。

结核分枝杆菌通过染色体基因自发突变可产生原发性耐药。rpoB基因突变导致对利福平耐药，katG基因缺失使异烟肼失效，gyrA基因变异引发氟喹诺酮类耐药。这些突变菌株可通过咳嗽产生的气溶胶传播，造成原发性耐药肺结核流行。基因检测显示我国耐多药结核病例中约三成属于原发感染。

基层医疗机构缺乏药敏试验条件时，可能经验性使用低效方案。部分地区二线药物储备不足导致治疗中断，或被迫使用疗效不确定的替代药物。患者经济困难无法负担全程治疗费用时，可能选择减量用药。这些情况均会加速耐药菌株的产生和传播，形成区域性耐药结核病流行。

预防肺结核耐药需严格实施直接面视下短程化疗策略，确保患者规范完成全程治疗。建议加强用药督导管理，对高风险人群开展治疗药物浓度监测。合并糖尿病等基础疾病者需同步控制原发病，使用可能发生相互作用的药物时应调整给药方案。出现持续咳嗽、低热等症状时应及时进行痰培养和药敏试验，确诊耐药后立即启动包含贝达喹啉、德拉马尼等新药的强化方案。日常注意保持居室通风，接触者应进行结核菌素试验筛查，高风险人群可考虑预防性用药。