「三阴性」乳癌的化学治疗

    随着影像检查工具的进步与乳癌筛检政策的推广，愈来愈多的乳癌得以在较早期就被诊断出来；而随着手术、放射线治疗技术的精进与新药物治疗的研发，乳癌病患的治疗成绩也愈来愈好。就某些性质、期别的乳癌来说，乳癌已不再是「绝症」了；但是我们还是陆陆续续会获悉一些社会知名人士、甚或自己的亲友，因乳癌去世的消息。更让人困惑的是，有些人的乳癌明明还是第一期，也照公认的「治疗指引」接受了完善的治疗，却在治疗后不久就再发；而且一旦再发，病情就急转直下，没多久就传来噩耗。这到底要如何说分明呢？福建省立医院基本外科黄东航

    其实「乳癌」并不是性质均一的一种疾病，同样是被诊断为「乳癌」，有些人治疗效果非常好，有些人治疗却效果不彰；也就是说，同样接受治疗，预后却可能完全不一样。过去常以癌症的病理特征来预测病人治疗后再发的风险与存活的机会，例如：细胞分化良好的乳癌比细胞分化不好的乳癌预后较佳，有淋巴管侵犯的乳癌比无淋巴管侵犯的乳癌预后较差，肿瘤的大小与淋巴腺转移(决定了癌症的「期别」)也会影响预后。但是近几年来分子生物学的研究发现，其实某些癌细胞的分子生物特性，对预后的影响可能比传统的病理特征还来得大。

    较早被运用于临床的乳癌细胞分子生物特性，就是贺尔蒙受体的有无；据分析显示，癌细胞贺尔蒙受体的表现较多的乳癌病患，预后较佳。乳癌细胞表现的贺尔蒙受体有动情激素受体(ER)与黄体激素受体(PR)两种。两种受体表现都很高的乳癌，预后最好；只有动情激素受体却无黄体激素受体的乳癌，预后稍差；而两种受体都没有表现的乳癌，预后最不好。具贺尔蒙受体表现的乳癌，预后较佳的理由有二：第一是因为，这样的癌细胞通常分化较好；其次是因为，这样的乳癌可用贺尔蒙治疗(如：tamoxifen或芳香?抑制剂)来抑制癌细胞生长，也就是说治疗上多了一些可用的武器。

    后来发现另一种影响预后的乳癌细胞分子生物特性：第二型人类上皮细胞生长素受体，也就是所谓的Her-2/neu。一开始认为有Her-2/neu过度表现的乳癌，因为癌细胞生长比较快速，所以预后较差；但是最近发展出针对Her-2/neu的标靶治疗药物，有Her-2/neu过度表现的乳癌如果用了此一标靶治疗药物，可将癌细胞生长压制下去，预后反而较好。同样，也是因为治疗上多了一些可用的武器。

    近几年，有一些学者利用「基因微阵列micro-array」来分析乳癌细胞的基因组合，发现可将一般的乳癌细胞大致上分成四到五种群组(cluster)，其中有一群组预后特别差。这一预后特别差群组的癌细胞大都与正常乳腺基底细胞(basal cell)同样可染出CK 5/6，所以将这一群组称为「基底群组basal cluster」，而这一群组的乳癌就称为「类基底型basal-like subtype」或「基底细胞型」乳癌。接着大家发现，利用「基因微阵列」所分出的「底细胞型」乳癌，通常动情激素受体(ER)、黄体激素受体(PR)、Her-2/neu三种分子生物特性的表现都是阴性，所以又将之称为「三阴性triple negative」乳癌。根据统计，所有乳癌病患当中，「三阴性」乳癌约占了百分之十到二十。

    依临床数据显示，有不少「三阴性」乳癌的病人，即使一开始并非晚期，也照着「治疗指引」接受了完善的手术与化学治疗，却在治疗后不久就再发；而且一旦再发，病情很快就恶化、不治。不禁让人要问：「三阴性」乳癌是否对化学治疗无效？过去我们的药物选择是否需要修正？我们应如何寻找适合「三阴性」乳癌的化学治疗？

    首先，「三阴性」乳癌是否对化学治疗无效？依照过去数以万计病人的治疗经验来看，贺尔蒙受体阴性表现的乳癌，化学治疗的益处比贺尔蒙受体阳性表现的乳癌还大，所以并无证据可支持ER阴性、PR阴性的乳癌化学治疗无效。而依据过去化学治疗病人的分析，Her-2/neu阴性的乳癌对化学治疗的反应，并不比Her-2/neu阳性的乳癌差；反而是某些化学治疗配方(如：CMF配方)对Her-2/neu阳性的乳癌效果可能较差。所以，我们并不能说「三阴性」乳癌对化学治疗完全无效。

    事实上，「三阴性」乳癌虽然预后较差，但是仍有不少「三阴性」乳癌的病人治疗后一直没有再发；表示传统的化学治疗配方，对这些病人可能还是有所助益。可见目前虽将「三阴性」乳癌视为同一种群组，其实其内还是包括了不同型态的乳癌，有必要再进一步将之细分，只是截至目前为止的信息，尚无法做到如此。换句话说，我们可以尝试将「三阴性」乳癌分为两种未知的「亚型」：第一种预后尚佳，一般的化学治疗就足以压制其再发率；第二种预后很差，一般的化学治疗对它几乎毫无效果，极易快速再发，而且一旦再发，常面临无药可用的窘境。

    一般乳癌的全身性治疗除了化学治疗之外，还有「标靶治疗」；贺尔蒙治疗其实也可算是一种广义的标靶治疗。「三阴性」乳癌因为ER阴性、PR阴性，所以贺尔蒙治疗无效；因为Her-2/neu阴性，所以针对Her-2/neu的标靶治疗也无效。寻求适当、有效的化学治疗药物，以降低其再发率，或是再发时能将病情控制住，实在是当务之急。截至目前为止，尚无专针对「三阴性」乳癌的化学治疗指引，所以通常建议可照一般乳癌的化学治疗指引来选择药物。但是仍有许多专科医师正不断地寻找、尝试各种新的剂量、新的用药间隔、新的配方、新的药物，期待对于「三阴性」乳癌能有较好的治疗成绩。这方面的努力虽然尚未得到一致性的结果，但一般可考虑的用药方向包括：(1)高剂量或密集给药的小红莓(anthracycline)，(2)高剂量或密集给药的alkylating agent(如：cyclophosphamide)，(3)含铂药物(如：cisplatin)，(4)紫杉醇类的药物，(5)针对Her-2/neu以外的标靶治疗药物(如：针对第一型人类上皮细胞生长素受体EGFR的标靶治疗)等。

    「三阴性」乳癌是从乳癌细胞分子生物特性的角度来分类的一种乳癌，其实有更多更多的癌细胞分子生物特性仍是我们目前尚未完全了解的，其中许多分子生物特性可能有助于我们预测何种化学治疗药物有效。这方面的研究是最近相当热门的乳癌研究方向之一，虽然尚未得到非常有力、完全一致的结论，但却为将来用药参考开启了一线曙光。相信不久的将来，所有的乳癌病人都可经由癌细胞分子生物特性的检测，使用量身订制最合适、有效的化学治疗药物。