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- 多囊卵巢综合征
- 作者:孙中明|发布时间:2009-11-23|浏览量:554次
多囊卵巢综合征
孙中明 孙一生
多囊卵巢综合征(polycystic ovary syndrome,PCOS)是育龄女性最常见的内分泌紊乱性疾病,临床表现为闭经、肥胖、多毛、不孕和双侧卵巢呈多囊性增大的综合征,患病率为育龄妇女的5%~10%,是引起不排卵性不孕的主要原因其病理生理十分复杂,至今仍然有许多环节没有研究清楚。在不孕症患者中,因PCOS不排卵几乎占据了神经内分泌不排卵不孕患者的半数以上。近年来,关于PCOS的病因、病理生理,以及PCOS不孕的治疗,PCOS的远期并发症的预防越来越引起广泛关注。杭州市红十字会医院生殖医学科孙中明
一、多囊卵巢综合征的认识与发展
在1925~1935年间,Stein和 Leventhal将闭经、多毛、肥胖、不育和双侧卵巢增大作为一组综合片进行了描述,被称为Stein- Leventhal综合征。此后,1964年Leventhal报道,通过双侧卵巢楔形切除,可以使这些妇女的月经恢复正常并受孕。因此,认为本病为卵巢功能紊乱产生的疾病,称之为多囊卵巢病(polycystic ovary disease)。随着人们在临床、生理学、分子生物学、内分泌学等方面的深入研究,逐步认识到,本病是由多病因造成且临床表现多样性的疾病,故改名称之为多囊卵巢综合征。
近20多年来,多数学者认为PCOS的患者下丘脑?垂体?卵巢轴各器官间的相互作用出现了紊乱,高雄激素血症是PCOS最为重要的内分泌障碍,患者过高的雄激素在卵巢外转化为雌激素,这种没有周期性变化的雌激素在丘脑产生不正常的反馈,垂体对GnRH的反应也呈现出过高的LH和较低的FSH。不足的FSH和较高的雄激素使得卵泡不能正常发育成熟,而过高的LH使得发育不良的卵泡内膜产生过多的雄激素形成恶性循环,并由于卵泡不能发育成熟,卵巢呈现多囊化。由于其高雄激素的特征,又将PCOS归类为高雄激素性不排卵。高雄激素血症的最初产生可能与青春期启动前“肾上腺初潮”(adrenarche)异常,产生过多的雄激素有关。
1980年Burghen首次提出PCOS患者表现为高胰岛素血症,对胰岛素不敏感(胰岛素抵抗),患PCOS时,胰岛素抵抗和高胰岛素血症在高雄激素血症的病理重量发展中起重要作用。高胰岛素血症使雄激素水平增高,生理活性增强。胰岛素在生殖方面具有以下作用:①加强LH促进卵泡内内膜细胞产生雄激素。②抑制肝脏产生胰岛素样生长因子结合蛋白?1(insulin-like growth factor-binding protein 1,IGFBP-1)和性激素结合球蛋白(sexhormone-binding globulin,SHBG)。IGFBP-1和SHBG分别对胰岛素样因子(insulin-like growth factor,IGF)和性激素有较强的结合能力,使它们的游离状态减少,调节IGF和SHBG与靶细胞的结合,使得游离雄激素水平升高。但最近几年也有研究表明PCOS患者,尤其是非肥胖者中与健康人群对照,胰岛素敏感无明显差异,但对于PCOS肥胖者伴有胰岛素抵抗患者要进行长期随访和治疗,预防远期并发症。
PCOS是目前导致高雄激素性不排卵最为常见的原因。尽管对此病的描述已近70年的历史,但是到目前为止,对于它的基本病因仍然不清楚。大量的临床表现和较为深入的研究提示,本病存在着神经内分泌代谢的紊乱和卵巢内部自分泌的障碍,卵巢人生长因子,神经多肽、细胞因子等,在协调卵巢颗粒细胞和内膜细胞的功能方面具有重要的作用,并参与PCOS的临床特征的形成。
二、病因
PCOS发病的确切原因尚不十分清楚,有遗传与非遗传两种学说。
(一)遗传学说
主要根据PCOS呈家族聚现象,家系分析得了以常染色体显性和X连锁显性等不同遗传方式的结论。高雄激素血症和(或)高胰岛素血症可能是PCOS家族成员同样患病的遗传特征。遗传学研究表明PCOSR 的发病可能与多种基因相关。过去研究认为CYP基因(胆固醇侧链解酶)的异常表达及胰岛素基因5′端调控区内的Ⅲ型可变数目串联重复(variable number tandem repeat,INS-VNTR)是PCOS发病的关键基因,但最近的研究未能肯定上述结论。目前认为该病的发生是胰岛素分泌及效应相关基因、雄激素生成相关基因和其他一些相关基因改变的结果。
(二)非遗传学说
有研究发现青春期患有贪食等饮食障碍的女性常常发生PCOS。此外,临床上并非所有患PCOS的单卵双胎的同胞都患病,这也提示有非遗传因素作用。因此,PCOS可能存在多基因异常,同时可能存在环境因素,尤其是宫内因素和营养因素的作用,是遗传与环境因素相互作用的结果。
三、病理生理
PCOS病理生理改变十分复杂,涉及神经内分泌、糖、脂肪、蛋白质代谢及卵巢局部调控因素异常,而且不少论点尚存在争议,目前趋于公认的观点有以下几种。
(一)下丘脑?垂体?卵巢轴异常与卵巢的多囊化、不排卵
早在20世纪70年代就认识到,GnH焦炭 PCOS的形成中有重要的作用。与正常人群的卵泡期相比,PCOS中LH明显增高,而FSH相对较低。无论患者是否伴有肥胖,LH分泌的增加是PCOS的一个特征性的内分泌表现之一。PCOS患者LH脉冲式分泌的频率和幅度都在增加。在不伴有肥胖的患者中,LH分泌频率和幅度的增加,导致血液中24小时LH的平均水平增加3倍。而在伴有肥胖的患者中,LH分泌的频率增加,但是分泌的幅度增加的程度随体重增加而减少,其24小时LH的平均水平增加2倍。而FSH则维持在相当于或低于卵泡早期的水平,使LH/FSH比值上升≥2。研究认为这是由于下丘脑GnRH脉冲发入频率增高的结果,激素脉冲分泌频率和幅度的改变,可对同一类效应细胞产生不同的反应,较高频率的GnRH脉冲,可更多地促进LH分泌。进一步研究表明这种变化是GnRH脉冲发生器对雌二醇和孕酮负反馈敏感性下降的结果。
LH分泌的频率和幅度增加的机理目前还不清楚。一般认为持续的没有周期性的雌激素和持续低的FSH有重要的作用。长期持续的雌激素刺激,使得下丘脑的LH-RH分泌脉冲增加,垂体对LH-RH的反应也发生异常。在长期持续的雌激素作用下,垂体对LH-RH的反应是较高的LH的分泌和较低的FSH分泌。持续低的FSH也是诱发高LH-RH脉冲进而产生高LH的重要原因。高LH-RH的脉冲频率使垂体GnRH受体浓度增加,反应增强,使垂体LH- mRNA 增加而FSH- 不受影响。此外,高频率LH-RH有降低释放FSH的作用,这样就形成了LH/FSH比值增高状态。
不协调的过高的LH/FSH比值状态,使卵巢卵泡的发育异常。在PCOS患者中,卵泡期的FSH大约降低了30%。FSH的不足,导致卵泡发育停止,不能成熟与排卵。另一方面,过高的LH使卵泡内膜过度发育,加上颗粒细胞的芳香化酶不足,产生过多的雄激素。卵巢来源的和由雄激素外周转化的没有周期性的雌激素引起了垂体对LH-RH反应的异常,形成GnRH的失调。这样就构成了疾病发展的恶性循环。雄激素增高是这个恶性循环中的重要环节。
长期的高LH/FSH作用和无雌激素周期,卵泡不能发育、成熟和排卵,卵巢最终出现多囊化。大量不能正常发育的卵泡,除了产生雄激素外,还可能伴有卵巢其他分泌的异常,如卵泡抑制素的过多,从而使不排卵更加严重。
(二)高雄激素血症和持续的雌激素作用
PCOS高雄激素血症的形成与多种因素有关,它们单独或协同作用导致雄激素合成、分泌或代谢异常。PCOS患者体内存在下丘脑?垂体功能紊乱,如GnRH脉冲频率增加,LH分泌的脉冲幅度增高,异常升高的LH能促进卵巢雄激素的分泌。此外,大量研究证实,PCOS患者存在着卵巢和肾上腺激素合成酶异常,如P450c17a功能紊乱。P450c17a是雄激素合成过程中的关键酶,由P450c17a羟化酶活性增高和P450c17,20裂解酶构成。在PCOS患者的卵巢,主要表现为P450c17a羟化酶活性增高,而在肾上腺,主要表现为P450c17,20裂解活性增高。P450c17a的异常可能与遗传因素有关。P450c17a由CYP17基因编码合成,该基因的异常将影响酶的形成和活性。近来,Diamanti-Kandarakis等研究了PCOS患者CYP17基因启动因子区的 碱基点突变(T C)形成的多态性与高雄激素血症的关系,他们从中发现,PCOS患者CYP17基因启动因子碱基点突变,形成纯合子基因型A2A2基因型的存在可上调CYP17基因的转录,P450c17a活性也增加,从而导致雄激素合成增加。
雄激素合成调异常也是PCOS高雄激素血症产生的原因之一。目前认为高胰岛素可能通过两方面作用影响卵巢雄激素的合成,一是调节卵巢雄激素合成酶P450c17a的活性。另一方面可能是通过刺激LH的分泌而增加卵巢雄激素的生成。因为PCOS患者因美迪康治疗后,发现LH降低,提示胰岛素可能与垂体前叶的胰岛素受体结合,调节垂体LH分泌幅度,使卵巢雄激素合成增多。
不但雄激素增多,而且雄激素在体内的分布状态也存在异常。PCOS的患者血中SHBG降低。SHBG与雄激素有较高的亲和力,使之成不为结合状态。只有游离状态的雄激素发挥生理作用,而结合状态的雄激素不具有生理作用。SHGB降低,预示PCOS的患者雄激素的活性也增强。雄激素将在外周转化为雌激素,但这种雌激素与正常卵泡生长产生的雌激素有一个明显的区别即它不是周期性的,也没有孕激素的作用。这个特征与不排卵有密切的关系。女性体内的雄激素有睾酮、雄烯二酮KHEA和DHEA-S。其中,睾丸酮、雄烯二酮主要来源于卵巢,分泌量随月经周期波动。双氢睾酮、DHEA和DHEA-S由肾上腺的网状带分泌,其泌量与月经周期无关,但表现为明显的日周期性,即在早上的分泌量约相当于全日总量的80%。
雄激素增多是PCOS最为重要的内分泌改变。在PCOS中,几乎所有的雄激素都明显增高。PCOS患者过高雄激素的来源问题,目前尚有争论,可能来自于卵巢或肾上腺,有研究证明增高的雄激素来源于两者。雄激素水平可因使用GnRH增高,在降调节(应用高活性的GnRH-a抑制垂体功能)作用下或甾体避孕药的抑制作用下降低,也可受到强的松的抑制。在肾上腺皮质增生症的患者和卵巢内膜细胞瘤的患者中,高雄激素可产生卵巢多囊化变。很明显,这与PCOS有明显的区别。因此有些学者认为,凡是卵泡内膜细胞过度增生和LH导致的雄激素过多,才属于PCOS的范畴。
(三)胰岛素抵抗与高胰岛素血症
胰岛素抵抗与高胰岛素血症与POCS的关系是近十多年来研究的热点。目前研究表明胰岛素抵抗可能在PCOS的发病中起早期和中心作用。
胰岛素是由胰腺胰素B细胞分泌的一种蛋白激素,在调节糖代谢及维持血糖方面,发挥着关键的作用。其经典的靶组织为肝脏、骨骼肌、脂肪。胰岛素的作用主要有:①抑制肝脏和骨骼肌的糖原分解和葡萄糖的释放;②促进肝脏、骨骼肌糖原合成;③促进脂肪合成和蛋白质的合成,促进体内葡萄糖的转化。胰岛素受体由2个a和2个B亚单位组成,通过二硫链相连。a亚单位位于细胞外,a亚单位与胰岛素分子结合后,通过自身的变构作用,使B亚单位酪氨酸残基自身磷酸化。B亚单位含有细胞外部分,跨膜部分及细胞内部分。细胞内部分包括近膜区、调控区及C末端区。B亚单位酪氨酸残基自身磷酸化后进一步磷酸化细胞内各种酶反应底物,如胰岛素受体底物等。胰与受体结合,实现信号的跨膜传递,从而实现调节血糖的功能。B亚单位具有内在性的蛋白酪氨酸活性,当胰岛素与其受体结合后,细胞将通过胞饮作用将胰岛素-受体复合体转入细胞内,将胰岛素降解。胰岛素分解后,大多数受体再回到细胞膜表面。受体的变化,可能与高胰岛素血症状态下胰岛素受体密底低下有关。
胰岛素抵抗(insulin resistance,IR)表现为机体组织对胰岛素敏感性下降,使胰岛素生物学作用减弱,通常是指对糖代谢的效应下降。在胰岛素生理水平情况下,器官、组织和细胞吸收、利用葡萄糖的效能低于正常。由于葡萄糖不能得到充分利用,血糖升高,引起胰岛素分泌代偿性增加,形成高胰岛素血症。在PCOS患者中,约有75%肥胖者、30%非肥胖患者存在高胰岛素患者存在高胰岛素血症和胰岛素抵抗。增高的胰岛素与高雄激素血症的发生有一定关系。胰岛素能增加卵巢笔肾上腺雄激素的合成,增强垂体LH释放,增高的胰岛素还抑制肝脏性激素结合球蛋白(sex hormone binding globulin,SHBG)合成,使游离T水平增高。胰岛素抵抗也是青春期雄激素增多症的突出表现。PCOS体内胰岛素抵抗产生的机理不很清楚,可能是由于胰岛素信号转导途径受损所致,至于PCOS体内导致胰岛素抵抗的因素是遗传还是非遗传的,一直难以定论。约75%肥胖患者、30%非肥胖患者呈现高胰岛素分泌和胰岛素抵抗,有发展为2型糖尿病的危险。胰岛素的异常中PCOS患者高雄激素血症的发生中起到了一定的作用。在PCOS患者中,与同体重的对照比较,胰岛素的分泌明显增加,并且外周组织(特别是骨骼肌和脂肪)对胰岛素的敏感性下降,称为胰岛素抵抗(insulin resistance)。卵巢多囊状而月经规则的高雄激素血症的妇女,与同体重妇女对照,禁食或葡萄糖兴奋试验时胰岛素的分泌并无区别。如果卵巢多囊状伴有月经稀发或闭经,高雄激素血症的妇女则有明显的胰液分泌过多和抗胰岛素现象。可能的解释是高胰岛素血症和胰岛素抵抗是PCOS不排卵的原因之一。在高雄激素血症的PCOS患者中,促性腺激素释放激素激动剂(gonadotropin-releasing hormone analogs,GnRH-a)抑制卵巢来源的雄激素后,其高胰岛素血症和抗胰岛素作用并不能改善;而降低胰岛素后,雄激素下降,提示抗胰岛素作用可能是高雄激素血症的原因,而不是其产生的结局。
胰岛素可能在以下几个方面促进高雄激素血症的产生:①直接加强卵巢雄激素合成酶的活性,如17羟化酶/17,20裂解酶复合体。②增强LH的分泌,使卵巢产生雄激素增加。③增强11羟甾体脱氢酶的活性,皮质醇代谢加快,使肾上腺产生的雄激素增加。④降低肝脏分泌IGFBP-1和SHBG的分泌。IGFBP-1和SHBG的分泌与性激素有较强的结合能力,结合的性激素无生理效应。SHBG的下降,不雄激素增高本身产生的结局,而是高胰岛素血症的结果。
即使没有肥胖,PCOS患者腹部脂肪细胞 肾上腺素受体的密度降低,溶脂作用减弱,也有发生肥胖的倾向,这可能与本病的抗胰岛素作用的产生有关。当PCOS患者有胰岛素抵抗、肥胖、月经稀发时要注意随访,并预防远期合并症对身体的损害。
(四)肾上腺功能
雄激素增高是PCOS病理生理改变的重要环节之一。雄激素过高既是引起PCOS下丘脑?垂体?卵巢轴功能异常的原因,同时也下丘脑?垂体?卵巢轴功能异常的结果。但是,最初是如何产生高雄激素血症的呢?女性在青春期启动前,首先出现肾上腺功能 的启动增强,称为“肾上腺初潮”,通过P450c17a 的17,20裂解酶活性使DHEA、DHEA-S和雄烯二酮的分泌增加。这些雄激素在体外发挥作用或转化为雌激素。肾上腺激素分泌功能增加“肾上腺初潮”与本病的发生有一定的联系。大量的研究证实,青春期过度的肾上腺上初潮的少女在其今后较容易发生PCOS样的卵巢雄激素产生过多。同时还发现,高雄激素血症的青春期少女伴有PCOS十分相似的神经内分泌和代谢特征。
由肾上腺初潮到青春期期间,血IGF-1、GH、GnH 和胰岛素都增高。这些变化与过强的肾上腺初潮、抗胰岛素共同作用,形成了PCOS患者下丘脑?垂体?卵巢轴功能的异常。
(五)PCOS的分子遗传学
PCOS与肾上腺皮质功能亢进有密切的关系。初潮后月经不规则,多毛、肥胖和抗胰岛素在先天性肾上腺皮质增生症和PCOS中,具有相同的表现。大约50%的卵泡合成的睾酮是由血液中的DHEA-S转化合成的。PCOS患者无论是卵巢组织,还是肾上腺,都过度表达细胞色素P450c17a。细胞色素P450c17a 是雄激素合成酶,使孕酮转化为17a羟孕酮及17a羟孕酮、DHEA进一步转化为雄烯二酮及睾酮(图2-6)。
尽管在肾上腺皮质增生症、卵泡内膜细胞增生症、内分泌性肿瘤和其他来源的高雄激素血症中也可能产生卵巢的多囊状态,但只有卵巢因下丘脑?垂体?卵巢轴的功能障碍产生了过高的LH,并由此卵泡内膜细胞产生了过多的雄激素,才称之为PCOS 。
(六)肥胖
50%~60%的PCOS患者有肥胖,其中许多患者在临床PCOS症状出现前表现有体重快速增长。增多的脂肪多集中分布于上身,尤其腹部和内脏明显,腰?臀比率>0.85,形成特征性的向心性肥胖。肥胖这种现象常从青春期就已开始,发生机理尚未阐明,可能与遗传、细胞因子、内分泌紊乱(如增高的雄激素水平、月经稀发/闭经)等有关。研究证明PCOS肥胖通过不同途径影响PCOS患者体内的内分泌,如降低肝脏SHBG,血清游离T水平增高,雄激素作用被放大;雄烯二酮在外周脂肪组织芳香化为雌酮增高,产生无周期变化的高雌酮环境,加重不排卵;导致高脂血症,促进脂质代谢紊乱和动脉粥样硬化形成;与PCOS的远期合并症也密切相关,是患子宫内膜癌、糖尿病、心血管疾病的危险因子之一。
(七)卵巢局部调控因子异常
PCOS的各期卵泡,包括窦前卵泡都比正常卵巢增多,这一现提示PCOS与正常卵泡液进行研究发现与正常排卵妇女的闭锁卵泡的变化相似,IGFBP-2及IGFBP-4升高,IGF-2降低,缺乏IGFBP-4水解酶,因此不能放大FSH诱导的雌二醇生成及颗粒细胞的增殖,不能发育为优势卵泡。但PCOS的卵泡不闭锁,可能还有其他因素的作用。最近,有学者发现在PCOS患者的卵巢局部也存在胰岛素抵抗,PCOS患者卵巢胰岛素受体底物理学蛋白及mRNA表达增加,而胰岛素受体底物-2表达下降;胰岛素受体的自身磷酸化下降,导致PCOS卵巢内胰岛素信号传导异常。
四、临床表现
PCOS的临床表现为卵巢多样性。患者主要以月经和生育因素就诊。由于超声波检查对PCOS的诊断为卵巢楔形切除标本病理证实,其在诊断中有重要的价值。Conway通过超声和内分泌检查对556例PCOS进行了分析,其临床特征也呈现多样性(表2-2),与海南医学院附院的不孕症对437例PCOS患者表现有所不同。我们的患者来自不孕症,经过B超和生殖内分泌测定诊断为PCOS,从中可见其表现的多样性。
表2-2 多囊卵巢综合征临床特征发生率比较
临床 特征 |
发生率(%) | ||
Conway统计 海南医学院附院统计 | |||
皮肤 及附 属器 |
多 毛 |
61 |
43 |
痤 疮 |
24 |
17 | |
脱 发 |
8 |
2 | |
黑 棘 皮 |
2 |
0 | |
月经 失调 |
正常周期 |
25 |
42 |
月经过少 |
45 |
18 | |
闭 经 |
26 |
15 | |
周期过频 |
3 |
9 | |
痛 经 |
1 |
4 | |
无 排 卵 |
? |
72 | |
生育 状态 |
未经测定 |
67 |
0 |
原发不育 |
20 |
69 | |
继发不育 |
9 |
34 | |
证实能生育 |
4 |
7 |
(一)不排卵、月经失调与不孕
患者月经失调常表现为月经量少、月经稀发、功能性子宫出血、闭经等。月经失调多由于无排卵所致,但部分PCOS患者也要有排卵。不排卵是PCOS内分泌障碍产生的最为常见的结果之一。卵泡不能正常地生长、发育和排卵,势必形成月经失调。PCOS患者的月经失调表现为多样化的,包括月经不规则、月经稀发和闭经。月经失调是PCOS患者经常遇害到的问题多数PCOS患者在较长的时期内经历了不同程度的月经失调。外阴阴道黏膜多表现有一定雌激素水平,大多有正常分泌物,即使闭经也多无黏膜潮红。
不排卵在需要生育的妇女中还表现为不孕与不育。不孕是PCOS患者就诊的主要症状之一。PCOS不排卵在不孕症的门诊中约占患者的25%或更多。有时患者也可以偶尔排卵并妊娠,但由于内分泌环境因素,如卵泡期过高的LH、高雄激素血症、颗粒细胞发育不良等因素,流产率偏高不育。
多数病例中,月经失调从初潮后就出现。闭经多为继发性的,原发性闭经者少见。
(二)多毛、痤疮
多毛主要是指性毛的异常生长。在女性中,体毛的生长个体间的变异很大,但耻骨联合与脐间的腹中线上是没有阴毛生长的。任何在这个区域内的阴毛生长,即可视为异常的雄激素作用。有时,异常阴毛的生长可以延至肛周和腹股沟。在少数妇女可以见到异常的胸毛或胡须生长。多毛和痤疮一般在青春期前后开始发病,多不太严重。如果表现为过度的男性化, 则可能会产生雄激素的肿瘤中卵泡内膜增生症。
(三)卵巢的多囊化
LH/FSH的异常比值,导致了卵巢的增大和多囊化表现。卵巢增大明显时,盆腔检查有时可触及一侧或双侧卵巢。但多数卵巢的多囊性变是通过B超检查发现的。在B超时,可见卵巢内有多个直径在
1?以内的囊性区,贴皮质排列,一个卵巢上常超过10个以上,呈车轮状。患者卵巢间质/卵巢体积大于25%,有时在非高雄激素血症月经正常妇女中卵巢也可能发生类似的改变,称为多囊状卵巢,其中有部分患者发展成为PCOS。
(四)肥胖与代谢紊乱
约50%-60%的PCOS患者有肥胖表现。虽然肥胖不是每个患者的必然表现,但经过体重指数(body mass index,MBI)校正后,多数患者受到了肥胖的危害。目前对PCOS产生肥胖的机理还不十分清楚。Kirschner认为,不同的内分泌环境造成不同的体态,雄激素增高表现为上身肥胖,雌酮增高脂肪多集中在下身。PCOS患者的腰臀比例大于0.85以上身(中心)肥胖为主,雄激素可能参与了肥胖过程。抗胰岛素和高胰岛素血症也可能是重要的原因。腰臀比例大于0.9的PCOS患者,死亡率明显高于腰臀比例小于0.75的妇女,并且脂肪分布于中心的PCOS患者与以下因素相关:①过高的LH、雄烯二酮和雌酮。②空腹和葡萄糖刺激下胰岛素过高。③甘油三酯(三酰甘油)、极低密度脂蛋白(VLDL)和脂蛋白B增高,高密度脂蛋白胆固醇降低(总胆固醇和脂蛋白AI无变化)。④舒张压越高,肥胖越明显,则痤疮越不明显。生长激素(GH)和IGF-1是有效的抗肥胖因素。而高胰岛素血症则不利于它们与脂肪细胞受体的结合。此外,还发现这类患者脂肪细胞内 ?肾上腺素受体的密度降低,溶脂作用减弱。黑棘皮病是抗胰岛素血症的皮肤特征。当有胰岛素抵抗合并有雄激素过多时,常出现黑棘皮症,可发生在颈背部、腋下及阴唇,呈灰褐色,皮肤增厚。
(五)PCOS时的高催乳激素血症
有报道,约3.2%~66.7%PCOS患者伴有高催乳激素血症。但是,PCOS与高催乳激素血症的关系还存在争论。主要焦点在于PCOS产生高催乳激素血症,或高催乳激素血症诱发PCOS,或是两者同时伴发。
(六)可能的远期危害
1、子宫内膜癌 虽然雌激素不能确定为致癌因素,但单一的雌激素刺激可能是其靶器官恶性肿瘤的促癌变因素。流行病学调查显示,长期不排卵的妇女患子宫内膜癌的危险增加。由于PCOS患者增高的雄激素在外周转化为雌激素,也是其子宫内膜癌危险增高的重要原因。雌激素诱发的肿瘤瘤细胞多分化良好,预后较好。
2、非胰岛素依赖型糖尿病(NIDDM) 在PCOS伴有肥胖的患者中,大约20%~40%的患者在40后出现糖耐量试验异常或糖尿病。尽管少数人在青春期即发现有糖耐量试验异常,但由于血糖水平常正常,所以PCOS患者伴有NIDDM常在较晚时诊断。即使到了绝经后阶段,雄激素水平已经下降,但是抗胰岛素作用也仍然存在。同时,由于妊娠也伴有生理性的抗胰岛素状态,PCOS在妊娠期间容易伴有糖尿病。
3、心肌梗死和动脉粥样硬化 PCOS患者有易发心肌梗死和动脉粥硬化的风险。其脂代谢紊乱和心血管疾病增加与抗胰岛素和肥胖有密切关系,而与雄激素关系不大。
五、诊断
PCOS的诊断需要结合临床、超声、激素测定和其他生物化学检查。包括:①月经减少、月经稀发和(或)闭经。②超声波检查卵巢多囊化改变。③高雄激素血症和(或)多毛。④MBI小于30?/?时,LH/FSH 比率大于2.0。⑤在青春期前后发病。
实验室检查在PCOS诊断中有重要的价值。由于PCOS表现的多样性,很难单纯通过激素测定就能完全区分正常妇女PCOS。而且,指标的判断受到了MBI的影响。当MBI大于28?/?时,将使LH下降(表2-3和图2-7)。由于LH是脉冲式释放的,单次血样本检查可能给解释检验结果带来失误。间隔30分钟的两次血标本采集可以使诊断率提高,大约95%的非肥胖妇女的PCOS可以得到诊断。
表2-3 血生殖内分泌激素的判断
症状与激素水平 |
判 断 |
排卵月经、轻微多毛 |
不需要常规激素测定 |
月经稀发、闭经、中重度的多毛 |
|
睾酮(nmol/L) |
|
<1.8 |
不符合PCOS |
1.8~12 |
符合PCOS |
≥6 |
应排除分泌雄激素的肿瘤 |
PRL(ug/L) |
|
<30 |
符合PCOS |
>50 |
应排除催乳激素瘤 |
LH和FSH |
|
LH升高,FSH正常 |
符合PCOS |
LH和FSH正常 |
无诊断意义 |
LH和FSH升高 |
卵巢衰竭 |
LH和FSH降低 |
下丘脑/垂体功能衰竭 |
六、鉴别诊断
(一)卵巢男性化肿瘤
如卵巢门细胞瘤、支持?间质细胞瘤,可产生大量的睾酮,男性表现明显,如喉结大,阴蒂增大,血睾酮水平远高于PCOS患者,可行B超、CT等协助诊断。
(二)先天性肾上腺皮质增生
先天性肾上腺皮质增生是由于皮质醇生物合成过程 中酶的缺乏所致,其中以21羟化酶缺乏最常见。可引起17a羟孕酮和雄激素水平增高,出现雄激素过多表现。对ACTH兴奋试验反应亢进。
(三)甲状腺功能亢或低落
甲状腺不过多或减少能导致性激素结合球蛋白和性类固醇代谢和分泌明显异常,形成类似PCOS的征象。进行甲状腺功能的检测可作鉴别。
七、POCS的不孕症治疗
(一)治疗前的准备
1.一般准备 PCOS对于受孕不影响不是导致绝对的不孕,而是受孕概率低下。医务人员和患者双方认识到这个问题有利于树立治疗信心和对治疗的认识。例如,对于月经周期28天左右的妇女,一年有受孕机会有13次,而月经稀发则受孕机会减少。在给予的特定时间内,受孕的概率下降。
PCOS在治疗前,应常规地进行精液分析。有学者认为,除非有明显的输卵管因素(如盆腔炎病史或盆腔疼痛),促排卵3周期,甚至6周期不受孕时再行输卵管检查。但近来研究提示促排卵可能与卵巢的肿瘤发生有关,有必要尽可能减少促排卵的治疗周期。因此,在治疗前输卵管检查、生殖免疫学检查是有必要的。由于子宫输卵管通液术客观性差,可信度低,不但不能提供完全可靠的依据,反而增加了发生盆腔感染的机会,故不提倡经常采用子宫输卵管通液方法了解输卵管通畅与否。较为可信的子宫输卵管检查的方法是子宫输卵管造影和腹腔镜检查。
BMI增加,多毛、月经周期紊乱和不孕的机会增加。即使是在轻微的肥胖(BMI>27kg/?)时,也将增加不排卵的机会。脂防的分布对于生殖影响比肥胖更为明显,腰臀比值增加对生殖的不利影响较单纯的体重增加更为明显。对于肥胖的妇女(BMI>30kg/?),降低体重有利于改善内分泌状态、受孕和正常妊娠。但是,由于代谢异常,减肥对于有些PCOS患者是十分困难的。减肥最好在促排卵前进行,包括有计划的运动锻炼和合理的饮食计划。药物减肥可以作为辅助方式。对于极度肥胖的妇女(BMI>35g/?),可以应用抑制食欲的药物。二甲双胍(Metformin)500mg可增加胰岛素的敏感性,降低胰岛素的分泌,并改善PCOS的内分泌状态。于月经第3天服用,餐中用,每天2~3次,20天为1疗程。由于不良作用极大(如肺动脉高压),应在医生的严格监护下使用,因有导致低血压的危险,避免与避孕药同时服用。
2.纠正内分泌紊乱 促排卵是PCOS纠正生殖内分泌异常的重要手段。在恢复排卵子前,抑制垂体分泌LH和卵巢雄激素,恢复子宫内膜的周期性改变,无疑对于受孕是十分不利的。常用的方法如下。
(1)短效口服避孕药:短效口服避孕药是雌孕激素合剂。通过其对下丘脑的负反馈作用,可以降低垂体的LH和FSH的分泌,使卵泡停止生长,达到避孕的目的。PCOS的患者中,短效口服避孕药对垂体的仰制,可以有效地降低LH的分泌,使卵巢产生的雄激素减少,有利于内分泌系统恢复正常的调节。复方醋酸环丙孕酮中,环丙孕酮不但对垂体的抑制作用较强,而且具有抗雄素作用,对多毛,痤疮及高雄激素血症有较好的效果,并且在停药后有一定的受孕率,更适用于PCOS的治疗。一般用药3~6个周期后,可促排卵或自然受孕。常用的有灰英-35、妈富隆、避孕Ⅱ号,于月经的第3天服务,共用21天。如果子宫内膜薄不推荐使用。
(2)孕激素:应用孕激素类药品也可通过抑制LH的分泌降低卵巢的雄激素的产生。在应用雌激素时注意补充孕激素,可给予补佳乐1mg/或决雄醇0.05mg/d,共用21天.最后3天加黄体酮注射击队,20mg/d.
GnRH-a: GnRH-a的作用是双方面的。在用药的初期短暂的几天内表现为促进垂体的LH和FSH的分泌。随后,表现为十分强的LH和FSH分泌的抑制作用,称为药物去垂体作用。由于PCOS高雄激素血症是LH依赖性的,GnRH-a的去垂体作用对多毛和高雄激素血症有良好的效果。目前具有较强垂体抑制作用的GnRH-a有Leuprorelin,Triptorelin,Deslorelin,Lutrelin,Buserelin,Goserelin,Histrelin,Nafarelin等。分别有长效剂型、短效剂型、注射剂型和鼻黏膜吸收剂型等。一般用药后可产生良好的降低LH和FSH、降低雄激素、减轻痤疮和多毛的作用,但不能改善抗胰岛素作用。
利用其垂体的抑制作用,GnRH-a常用于促排卵中的“降调节”。由于PCOS高LH和容易发生卵泡成熟前的LH峰,对受孕有十分不良的影响。降调节对PCOS的促排卵,特别是控制超排卵十分重要。有关应用己经在相关章节讲述,这里不多重复。
(4)糖皮质激素:在克罗米酚临床应用以肖,糖皮质激素常用于抗雄激素的治疗。有报道强的松5mg/d,连用2个月,除了可降低肾上腺来源的雄激素外,对卵巢来源的雄激素也有一定的降低作用。由于糖皮质激素有不良作用,同时还另有疗效更好的其他治疗方法,故此种疗法除了用于降低肾上腺来源的雄激素外,在PCOS的治疗中很少应用。睡前地塞米松0.25mg或者强松5mg可以有效抑制肾上腺雄激素,但对多毛的疗效不理想。鉴于强的松的不良作用,对胚胎早期发育有影响,不宜长期大量服用,只可在促排卵周期小剂量应用。在胚胎移植后或同房后尽量不用,以免对胚胎产生不利影响。
(5)抗雄激素治疗:安体舒通能够阻止睾酮与毛囊的结合,并抑制17a-羟化酶干扰雄激素的合成。于月经5~21天口服20mg,每日2次,睾酮和LH明显下降,约85%的患者恢复正常的月经周期。
(6)溴隐亭:有些PCOS患者伴有轻度的PRL增高,促排卵前需要给予溴隐亭纠正。
(二)药物促排卵
1.克罗米酚 克罗米酚又名氯底酚胺,药用形式为其枸橼酸盐,又称枸橼酸氯米芬(clomiphene citrate),是PCOS促排卵的常用首选药物。在POCS治疗中,克罗米酚作用于下丘脑,抑制雌激素对下下丘脑的负反馈作用,从而阻断持续的单一雌激素对下丘脑产生的不正常反馈。阻断PCOS高雄激素血症产生的内分泌恶性循环,使FSH增高,卵泡生长。克罗米酚的用法:从月经第3天应用克罗米酚50mg/d,每天晚上睡前半小时服用,连用5天。尽管在克罗米酚促排卵中由于其雌激素的吉抗作用对受孕率有一定的影响,但由于方法简单,费用低廉,患者方便,且效果良好,仍为广大医生和患者接受。可以在应用克罗米酚后注意补充雌激素,如补佳乐1mg/d,共用5天。
2.外源性的促性腺激素 外源性的GnH主要是指人绝经期促性腺激素(human chorionic gonadotropin,menopausal gonadotropin,HMG),人绒毛膜促性腺激素(human chorionic gonadotropin,HCG)、纯化的FSH和基因重组的人FSH(recombinant human FSH.r-Hfsh)、重组的人LH(recombinant human LH,r-Hlh)。在HMG中,LH:FSHO 1:1。用法分为两种,1种是应用克罗米酚加HMG。即月经第3天,睡前半小时口服克罗米酚50mg,连用5天。于月经第8天和月经第10天,分别注射HMG150IU;另一种方法是从月经第5天开始,每天注射HMG150IU,监测卵泡后再调整用量。PCOS的卵巢对GnH的反应性较为特殊,或是十分敏感,或是不敏感,安全范围较小,用药应当特别谨慎,需严密监测,避免卵巢过度刺激综合征(ovary hyperstimulation syndrome,OHSS)的发生。体重低、消瘦、身材小的妇女是OHSS的高发人群,要高度重视。超声、内分泌测定指示有OHSS发生的可能时,应当及时减少GnH的用量或停药。
如果卵巢对药物反应不良,可应用生长激素,一般2~4IU/d,可以使卵泡生长速度加快,雌激素水平增高,子宫内膜改善,促排卵时间缩短。
在PCOS应用GnH促排卵多卵泡生长的情况下,较其他患者更容易出现卵泡成熟前的LH峰,应当特别注意监测尿中的LH。为了避免这种情况的发生,可以使用“降调节”长方案递增给药(step-up)促超排卵,以避免OHSS发生。
PCOS患者用GnH促排卵受孕率、多胎率、OHSS等高于克罗米酚促排卵。选择治疗方案时,应当充分考虑受孕机会、年龄、卵泡监测条件和经验、是否同时实施辅助生殖技术、患者的经济情况等多方面的因素。
3.GnRH促排卵 在PCOS患者中,LH的反应高于FSH,GnRH的促排卵效果较其他促排卵为差。如果患者的内泌异常调节未得到纠正,GnRH作用结果是产生更高的LH,这更不利于病情。我们认为在应用GnRH促排卵前,应当纠正内分泌状态,降低雄激素和LH治疗。
4.PCOS与人类辅助生殖技术 严格地说,PCOS不是实施人类辅助生殖技术的指征,除非多次的诱发排卵治疗未能受孕和同时伴有其他的实施人工辅助生殖技术的指征,如输卵管因素、免疫因素、男方因素等。PCOS患者在实施人类辅助生殖技术时,与其他情况相比,技术本身并无不同,但在促排卵方案和内分泌状态有特殊之处。主要表现在:①对促排卵药物的反应性或者过度敏感,或者不敏感,且药物的安全剂量范围窄,易发生OHSS。②容易出现卵泡成熟前的LH峰。③由于内分泌的异常反应,容易出现子宫内膜发育的不同步和胚胎质量的异常。为避免这些不利的影响,在实施人类辅助生殖技术前,最好纠正高雄激素血症和不平衡的LH/FSH,实施技术时使用长方案降调节递增给药促排卵方案,避免过多卵泡发育,预防OHSS的发生。
(三)手术治疗
1.双卵巢楔形切除术 约100年前就开始了对PCOS患者实施双卵巢楔形切除的手术治疗,直到20世纪60年代,由于克罗米酚的应用,手术治疗的重要性才逐步下降。目前极少患者实施手术治疗。
PCOS患者实施卵巢楔形切除后,血中雄激素有明显下降,卵泡生长并排卵。产生治疗效果的机理还不十分清楚,可能与切除了产生雄激素的部分组织有关,或者与卵泡产生的抑制素减少有关。
手术治疗有恢复排卵的可能,但也有产生盆腔粘连、形成不孕的可能。如切除卵巢组织多,甚至有发生卵巢早衰的可能。伴随着现代生殖医学的研究,辅助生殖技术的进展,如促排卵、取卵、胚胎移植等技术提高,因而不建议患者实施该项手术治疗。
2.腹腔镜治疗 腹腔镜下对PCOS卵巢的卵泡穿刺、电凝或激光灼烧打孔都有一定的疗效。其效果与卵巢楔形切除相似,但患者有承爱手术麻醉、手术中痛苦以及术后粘连的危险,其价值有待进一步研究确定。IVF经阴道超声取卵优于腹腔镜下对PCOS卵巢的卵泡穿刺。有患者在实施IVF-ET周期中未受孕,但以后曾有自然受孕的。
八、远期并发症的预防
患者体内异常的内分泌环境如胰岛素抵抗和高胰岛素、高雄激素血症等可造成多器官系统不良影响,长期使2型糠尿病、子宫内膜癌、心血管疾病、高血压等疾病发生危险性增高,这些远期并发病威胁着患者的生命,因此应做好早期预防。
(一)子宫内膜癌的防治
多囊卵巢综合征的患者因长期无排卵,子宫内膜单纯受雌激素刺激,有文献报道,其子宫内膜癌的发生率是正常人群的10倍,而且发病的时间早。因此早期干预可改善预后。
对月经稀发和闭经的患者,建议用药,如口服避孕药、促排卵药等,至少每3个月有一次子宫内膜脱落。如果患者不愿用药,应重视定期B超检查,子宫内膜的厚度可以提示患子宫内膜癌的危险性。建议每6~12个月B超监测子宫内膜的厚度和形态,超过10mm时,用药使其脱落,如果无内膜脱落,行子宫内膜活检。当患者年龄超过35内装,或月经持续达10天以上以及淋漓出血时,也应积极进行诊断性刮宫,以排除子宫内膜增生病变。
对己有子宫内膜增生的PCOS患者,在用促排卵治疗或用大剂量孕酮治疗的同时,应积极给予降胰岛素治疗,以改善子宫内膜局部微环境,提高药物疗效及避免复发。
对子宫内膜癌的患者,应根据患者的年龄、有无生育要求、内膜癌的分级等采取治疗措施。年轻、肿瘤分化好的可先给予保守治疗,20世纪70年代曾有文献报道给予诊刮加卵巢楔形切除,目前多用药物治疗,如大剂量孕酮,可用己酸孕酮、妇康片、醋酸甲羟孕酮;CnRH-a抑制疗法等。有生育要求的先给予药物治疗,使子宫内膜转化为正常后再促排卵治疗。如果效果不好或肿瘤恶化,应采取子宫全切。
(二)2型糖尿病发病的预防
PCOS妇女2型糖尿病的危险性增加,为对照组的7倍;而且发病年龄也提早,一般为30~40岁,而普通人群为60~70岁。因此早期预防有利于防止并发症的发生。
对PCOS患者应做糖耐量试验,间隔5年重复一次。Ehrmann更提倡PCOS患者应每年做一次糖耐量试验。PCOS患者父母也应做糖耐量试验。如父母有糖尿病,患者同胞应做糖耐量试验。对于妊娠患者,孕早期应做糖耐量试验;26~28周重复一次。糖耐量试验即口服葡萄糖75g,分别在服糖前0分钟、服糖后1小时和服糖后2小时抽取外周静脉血检测血糖水平。结果判定标准可参考WHO的标准:空腹血糖?6.1mmo1/L和2小时血糖?7.8mmo1/L为空腹血糖≥为空腹血糖正常;空腹血糖≥6.1mmo1/L,但?7.0mmo1/L和2小时血糖?7.8mmo1/L为空腹血糖异常;空腹血糖≥6.1mmo1/L,但7.0mmo1/L和2小时血糖7.8mmo1/L,但?11.1mmo1/L为糖耐量低减;空腹血糖≥7.0mmo1/L或2小时血糖≥7.0mmo1/L为糖尿病。
在糖耐量监测中,应重视糖耐量低减的患者。因为糖耐量低减是发展2型糖尿病的危险因子。
理想的治疗方法目前还没有,针对高危因素可做相应的防治。
改变生活方式,如锻炼、停止吸烟,注意饮食结构调整,合理的营养饮食。积极控制体重,在2型糖尿病饮食专家或社会上减肥工作者指导下减肥,仅简单告知“减轻体重”“或”少吃“效果不明显。体得重减轻可以改善体内分泌环境,如胰岛素抵抗减轻,使外周组织对胰岛素的敏感性增加,糖耐量趋于正常。
药物治疗以双胍类降糖药美迪康较为常用,用于PCOS高胰岛素血症的治疗,可改善PCOS患者胰岛素敏感性,降低胰岛素浓度,促进排卵,改善高雄激素血症,调节月经周期,降低糖尿病和心血管疾病的发生。
(三)心血管疾病的预防
越来越多的研究发现PCOS妇女患心血管疾病的危险性明显素。Pierpoint等随访了1029例在1930~1978年间被诊断为PCOS的患者,770例曾做过卵巢楔形切除,患者诊断PCOS时的平均年龄为26.4岁,随访周期平均为30年,其中59例患者死亡,死于循环系统疾病的15例(13例死于缺血性脏病),死于糖尿病),死于糖尿病的6例。早期预防有利于降低心血管疾病的发生。
PCOS妇女患心血管疾病的高危因素多,应积极监商量和改善体内的这些不利因素。如血脂的检测,患者空腹血脂2~3年检查一次。对于高脂血症的患者,积极采取治疗措施,如改变生活方式:低脂饮食、运运锻炼、戎烟等可使血清TC和LDL分别下降24.3%和37.4%。当PCOS患者TC>5.72mmo1/L,LDL>3.640mmo1/L时需用药物治疗。可选择以下药物:洛伐汀,非诺贝特、烟酸等。研究发现二甲双胍也可用于改善PCOS异常的脂代谢。
降低体重对减少高危因素、预防远期并发症也很有意义。体重减轻可使PCOS患者LDL降低,HDL增高,改善血脂代谢。
PCOS的心血管并发症并不是一个危险因素作用所致的,PCOS体内有多种高危因素的存在,它们相互影响,产生不良的恶性循环,可能共同聚合影响疾病的发生发展,因此在防治上应注意综合性治疗。
总之,POCS患者这些远期并发症威胁着患者的生命,因此要重视长期随访。
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