闭经

孙中明  孙一生

 

闭经（amenorrhea）是由各种原因导致的从青春期到更年期的无月经来潮状态。目前学术界对停经多长时间才能定义为闭经还没有一致的意见。以下定义比较符合患者的个体情况，即年满14岁，第二性征未开始发育，无月经来潮，或年满16岁第二性征发育完好无月经来潮，或年龄超过18岁无论身体发育状态如何无月经来潮，这称为原发性闭经；已经有过月经的妇女，按自身月经周期计算连续3个周期无月经来潮，或无论自身周如何，超过6个月无月经来潮，称为继发性闭经。杭州市红十字会医院生殖医学科孙中明

     闭经有时是生理状态，如妊娠、哺乳和绝经。本节讨论的是病理性闭经。各种疾病都可以引起闭经，如女性生殖内分泌因素。作为不孕患者，女性生殖内分泌疾病导致闭经多为继发性闭经，有不排卵的表现，闭经时间可长可短。

月经的产生式子宫内膜在雌、孕激素作用下增生、分泌。并由于雌、孕激素下降，子宫内膜脱落而产生的。如果卵泡不能生长，或不能成熟，发生以下两种情况，就将产生闭经：

①     雌激素十分低下，子??膜不能生?，?有?落，形成??。②雌激素持续高涨，子宫内膜不能脱落而闭经。但第二种情况下的闭经是暂时的，迟早雌激素将不能维持子宫内膜的生长而发生子宫内膜脱落而阴道出血。

一、闭经的原因

 常见的原因有两种，一是解剖学异常，指阴道、宫颈和子宫的解剖学异常，不能产生月经或经血不能流出：其次是慢性不排卵，为闭经中最多见的类型，包括3类，即低促性腺激素、正常促性腺激素和高促性腺激素。

二：闭经的临床诊断步骤

所有闭经患者在就诊时，必须排除妊娠。应当详细了解患者的月经史、发育情况、分娩史、药物特别是性激素药物的应用情况、精神因素和环境。体检时应当关注发育与营养、精神类型、第二特征、乳房、身高、体重、肌体比例与畸形、生殖器的发育状态、附件情况等。如果宫腔手术后闭经并伴有周期性下腹痛，或原发性闭经妇科检查时发现无阴道、子宫等，则闭经为生殖器质性病变所产生。如月经进行性减少至闭经，应怀疑子宫内膜为结核破坏者，可以进行子宫内膜活检或宫腔镜检查。但是，有时子宫内膜被结核严重破坏，无法进行活检或宫腔镜检查，也可以作出诊断。

   一般临床检查后，即可进行闭经的专项检查（图2?5）。  第一步   孕激素试验： 用于判断体内雌激素的水平和下生殖道是否通畅。孕激素的作用必须以雌激素的作用为基础。如果子宫内膜存在，并有一定雌激素的作用，应用孕激素停药后，就会发生子宫内膜的脱离与出血。这称为孕激素试验阳性。孕激素试验阳性提示体内尚有一定水平的雌激素，而且闭经不是由于生殖道的器质性疾病产生的。孕激素试验阴性，有两种可能，一是不具有子宫内膜，或子宫内膜破坏，或下生殖道堵塞；二是体内雌激素水平低下，子宫内膜不能对孕激素发生反应。

   孕激素试验一般使用无内在雄激素活性的孕激素，避免应用19-去甲基睾丸酮的衍生物。常见黄体酮10?20mg/d，共5天，或甲孕酮8mg/d，共5天。

   在停药后2?7天观察结果。超出血迹以外的任何量的阴道出血，都可以判断为孕激素试验阳性。

  在孕激素试验阳性的情况下，PRL具有重要的意义。如果PRL正常，可以排除垂体肿瘤；如果PRL增高明显，应当行CT或MRI检查。孕激素试验阴性者，需进行雌激素试验。

  第二步 雌激素试验： 孕激素试验阴性时，为了判断是由于体内雌激素不足，还是下生殖道的异常，需进行雌激素试验。雌激素试验时，人为给予雌激素药物后，再给予孕激素药物。如果停药后2?7天内阴道出血，为阳性，说明下生殖道状态良好，闭经由内分泌因素产生：如果无出血，为不具有子宫内膜，或子宫内膜破坏，或下生殖道阻塞。

用药方法：已烯雌酚1mg/d共21天，或补佳乐1mg/d共21天。在用药的最后3天加用黄体酮10?20mg/d 或甲孕酮8mg/d。停药的2?7天内观察阴道出血的情况。

 应当注意的是，有时候雌激素水平过于低下，子宫内膜对雌激素的敏感性低下，当一次雌激素试验阴性时，需再做一次雌激素试验。这时内膜敏感性增加可能会出现阳性。

 第三步 生殖激素测定： 为了测定结果的准确，激素测定前必须停止使用激素2周以上。生殖激素测定虽然为了第三步检查，但血标本应当在患者进行任何激素治疗前或激素试验前采取。测定的激素包括FSH、LH、PRL、孕酮、雌二醇和睾酮。如果PRL升高，可参照排卵产生的闭经，根据GnH的状态，可以分为高促性腺激素性闭经、低促性腺激素性闭经和正常促性腺激素性闭经3种状态。每一种状态提示不同的问题，生殖内分泌激素的测定，对于内分泌性闭经的诊断有重要的意义，它们的情况将在下面分别讲述。

 激素动态兴奋试验主要用于判断垂体激素异常产生是下丘脑性或垂体性，肿瘤性或非肿瘤性。近年来由于CT、MRI的技术发展，GnH的应用，其临床意义大为下降。TRH垂体兴奋试验在“催乳技术分泌异常”中已有介绍，这里介绍GnRH 兴奋试验：合成的GnRH

100µg,分4次弹丸注射。在注射前于注射后各于30、60分钟采血两次，测定FSH和LH。正常情况下，垂体在GnRH后分泌FSH和LH增高2?3倍。低GnRH者，如果FSH和LH反应低下，说明垂体功能障碍，如果反应正常，则为下丘脑因素。

  三：促性腺激素异常性闭经

 ㈠高促性腺激素性闭经

FSH＞40mIU /ml, LH＞25mIU /ml,称为高促性腺激素。闭经伴有高GnH者，为卵巢功能丧失。包括性腺发育不全（Turner综合症）、多X染色体病、单纯性腺发育不全、卵巢不敏感综合症和卵巢功能早衰。

1．   性腺发育不全  为染色体病，其核型为45X。表现为身处矮小，蹼颈腑外翻、女性发育障碍、低雌激素、高GnH,可伴有主动脉狭窄和肾收集系统异常，多以原发性闭经和性发育异常就诊。嵌合型者，小部分患者可以因为继发性闭经和不孕就诊。

2．   多X染色体疾病、单纯性腺发育不全、卵巢不敏感综合症和卵巢功能早衰   47，XXX时，患者有可能智力障碍，表型正常。 部分患者出现卵巢功能早衰和不孕就诊。单纯性腺发育不全（46，XX和46，XY）常常因原发性闭经、性发育不良就诊。卵巢不敏感综合症和卵巢功能早衰者，青春期女性发育正常，常常以继发性闭经和不孕症就诊。

有极个别报道卵巢不敏感综合症应用大量的GnH促排卵有卵泡生长和受孕，其他闭经伴有高GnH者卵巢功能不能恢复，一般治疗不能受孕。性发育不全者，可以应用雌激素替代治疗，促使生殖器官和第二性征发育。生殖器官特别是子宫发育良好者，可以应用供卵实施IVE-ET,以达到受孕的目的。在供卵实施IVE-ET前，应当采用人工激素周期治疗3?6个月，使子宫保持良好状态，以利于接受胚胎。

㈡ 低促性腺激素性闭经

 低促性腺激素性闭经见于垂体功能低下或下丘脑功能低下。

 垂体功能低下见于垂体肿瘤的破坏，空蝶鞍综合症、垂体前叶功能减退（Sheehan综合症）、原发性垂体GnH缺乏、高催乳激素血症。垂体微腺瘤需要手术或相应的药物治疗（方法见“第二章第四节催乳激素分泌异常”）、垂体功能不可逆者，如果需要生育，应用GnH促排卵有良好的效果。不需要生育者，可采用人工周期。

   下丘脑功能障碍见于颅咽管瘤需做手术，术后如果下丘脑功能不能恢复者，可用GnH促排卵或脉冲式GnRH促排卵。

Kallmann综合症(遗传病，闭经和嗅觉丧失，低GnH和女性发育不良)性腺发育不良者，应用雌激素替代治疗，促使生殖器官和第二性特征发育。生殖器官特别是子宫发育良好者，可以应用GnH促排卵或脉冲式GnRH促排卵。

   神经性厌食，全身性疾病等患者应改善一般营养状态，纠正心里疾患。如仍然不排卵，可以应用克罗米酚、GnH或脉冲式GnRH促排卵。

㈢正常促性腺激素性闭经

最常见于下丘脑?垂体?卵巢轴调节功能障碍、多?卵巢综合症和高催乳激素血症。

下丘脑?垂体?卵巢轴调节功能障碍经调整子宫内膜功能状态后，给予促排卵治疗。多数患者对克罗米酚反应良好。如果反应不良，可以应用GnH促排卵。

四、外周内分泌障碍导致不排卵性闭经

㈠芳香化酶异常

芳香化酶是雌激素合成的关键酶，由芳香化酶细胞色素P450和黄素蛋白组成。人类P450芳香化酶基因（CYP19）位于染色体15q21,含有10个外显子。外显子1和外显子2调节组织特异性的P450芳香化酶mRNA。在5端，有5个主要的启动子。在P450芳香化酶基因的上游，有许多增强或减弱其表达的序列，是一个较为复杂的体系。芳香化酶的功能是促使类固醇A环芳香化，C19脱落为18碳的雌激素。人类芳香化酶在卵巢、睾丸、胎盘和脂肪组织内表达，其功能异常将导致类固醇激素在外周的异常转化和合成。

 ⑴ 芳香化酶过多综合症：芳香化酶过多综合症十分少见，见1977年首次报道。在有关报道的家系中为常染色体显性遗传。它与芳香化酶基因转录后利用混乱有关，可累及到男，女两性。雌激素主要来源于肾上腺产生的雄烯二酮和睾酮在外周组织的转化。芳香化酶活性增加产生过多的雌激素，男性发病表现为巨乳症，女性发病表现为性早熟。临床上有以下特征：①在男性，尽管雌激素增高，睾丸略小，但对生殖、性欲的影响较轻。②在女性常常表现为性早熟和成年不同程度的乳房增大。在已经报道的病例中，性功能、生育和月经周期的改变不明显。③在发育年龄，无论是男性还是女性，都表现为骨龄＞身高龄＞生物龄。由于骨化加速，最终身材矮小。

  由于对该病的认识不足，其发病和生育情况不详，没有成熟的处理方法。青春期抑制肾上腺和卵巢来源的雄激素可能有一定的帮助。如果过高的雌激素引起不排卵和不孕，克罗米酚和GnH促排卵可能有效。

⑵芳香化酶不足综合症： 为新近发现的疾病，可能是常染色体隐性遗传，男女都可发病。由于胎盘雌激素的合成障碍，激素合成停留于雄激素阶段，在妊娠中期，母体出现男性化表现，并且血中睾丸酮增高，雌二醇、雌三醇低下。男性在发育期无异常，成人时身材高大，巨睾症和骨质疏松。女性出生时阴蒂过长和小阴唇融合，进入青春期后外阴进一步男性化，缺乏生长加速和乳房发育，身高增长直到成人才停止，身材高大。原发闭经。成人患者有严重的雌激素低下、男性化和多?卵巢不排卵。检验显示FSH和LH增高，雄激素轻度增高。

  女性患者可补充雌激素和抗雄激素治疗。对于受孕治疗缺乏经验，从理论上讲，GnH促排卵可以诱发排卵，但妊娠后虽然雌激素主要来自胎盘，母体激素代谢障碍是否影响胎儿特别是女性胎儿的性器官发育还不清楚。

㈡肾上腺皮质功能障碍与不排卵

 肾上腺皮质是分泌类固醇激素的重要器官之一。肾上腺皮质分为：①球状带：占皮质15%，位于外层，分泌盐皮质激素；②束状带：占皮质75%，分泌糖皮质激素；③网状带：占皮质10%，位于内层，主要分泌雄激素和少量的皮质醇。肾上腺分泌的雄激素主要通过孕烯醇酮途径进行，主要产物为脱氢表雄酮、硫酸脱氢表雄酮和雄烯二酮。

  促肾上腺皮质激素（adrenocorticotropic hormone,ACTH）由腺垂体分泌，主要促进肾上腺皮质束状带和网状带的分泌功能。束状带和网状带没有ACTH的作用就将发生萎缩。下丘脑的皮质激素释放因子促进其分泌。ACTH的分泌存在日周期，且与光线无关。糖皮质激素作用于垂体和下丘脑，对ACTH有较强的抑制作用，但以垂体为主。球状带主要由肾素?血管紧张素?固醇系统调节。在高ACTH下，其泛化作用可以影响到球状带的功能。大量ACTH可作用于其他器官，如糖和氨基酸向肌细胞内转移，增加肝蛋白合成。

   ⑴ 肾上腺皮质功能亢进：通常表现为库欣综合症（Cushing`s syndrome）.库欣综合症是只各种原因造成的慢性糖皮质激素增多所产生的一系列临床表现，分为ACTH依赖性（垂体肿瘤或异位ACTH分泌肿瘤）和非ACTH（肾上腺肿瘤和异位分泌糖皮质激素的肿瘤）两类。有些学者又将垂体分泌过多的ACTH导致的库欣综合症称为库欣病（Cushing`s disease）.ACTH依赖性的库欣综合症啃影响到月经周期的调节和生育。库欣综合症的临床表现为：①代谢紊乱：高血糖、向心性肥胖、肌肉萎缩、骨质疏松等②高血压③面色红润，痤疮、多毛、皮肤紫纹等。④免疫功能低下。⑤精神症状：欣快，失眠、多疑、情绪不稳定、躁郁乃至妄想等。⑥生殖系统表现： 由于ACTH依赖性库欣综合症ACTH水平高，肾上腺皮质束状带产生过多的皮质醇，而网状带产生过多的雄激素。过高的雄激素的直接作用，和在体外转化为持续的雌激素，出现类似于多?卵巢综合症的内分泌变化，卵巢多?化和不排卵。临床出现月经减少、月经不规则乃至闭经，少数患者阴道和乳房萎缩，阴蒂增大。

   诊断：诊断库欣综合症常用的检查有24小时尿游离皮质醇测定。尿游离皮质醇不超过125µg/d(345nmol/L) .如果高于250µg/d，应高度怀疑本病。可采用小剂量地塞米松抑制试验以判断皮质醇的反馈调节体系：试验日早上8时查血皮质醇为对照，晚上11时用1mg地塞米松（或用0.75mg），次日8时再查血皮质醇与基础值对照。如果次日皮质醇低于5µg/dl(140nmol/L),或与基础值比较抑制超过50%为正常，否则为库欣综合症。查血ACTH对判断是否是ACTH依赖性库欣综合症有价值。

  大剂量地塞米松试验对于判断疾病是否是垂体来源的ACTH所致（库欣病）还是其他情况所致有鉴别意义。方法与小剂量地塞米松抑制试验相似，只是地塞米松的用量为8mg。如果皮质醇浓度抑制超过50%，则说明ACTH来源于垂体，为库欣病，否则为肾上腺肿瘤或异位ACTH分泌。

   治疗：①库欣综合症治疗：异位ACTH分泌、肾上腺皮质醇肿瘤和垂体促肾上腺皮质激素腺瘤以手术治疗为首选。垂体肿瘤可实施经蝶鞍选择性垂体腺瘤切除术，可辅助放疗或化疗。库欣病用药物治疗也有一定的疗效。常用的药物有赛庚定（Cyproheptadine）,色胺拮抗剂，24?32mg/d；密妥坦（Mitotane）可抑制孕烯醇酮的合成、抑制11和18羟化酶的活性，2?4g/d；米非司酮（Mifepristone）为皮质激素受体拮抗剂，5?20mg/kg。

②受孕治疗： 有效地抑制肾上腺来源的雄激素后，多可恢复月经和排卵。如果排卵不能自然恢复，可以应用克罗米酚或GnH促排卵。有关库欣病或库欣病综合症时妊娠的风险和相互间的影响，目前还需要进一步研究。

（2）慢性肾上腺皮质功能低下：慢性肾上腺皮质功能不全分为特发性（阿狄森病，Addison`s disease）和继发性两种类型。阿狄森病原因不明，自身抗类固醇合成酶可能是重要的原因之一。临床表现轻重不一，取决于肾上腺功能低下的程度，主要是糖皮质激素分泌功能低下。主要的症状为：①乏力、体重下降、胃肠症状。②色素沉着：常常是最先出现的症状。一般以暴露部位、受压迫部位明显。口腔、阴道、结膜和阴道膜色素加重。③低血压： 常见的症状之一，外周阻力血管对低血压的补偿能力低下。④低血糖：缺乏对胰岛素降血糖作用的拮抗。在碳水化合物饮食后，或清晨、饥饿时易发生。⑤脱发：可能与雄激素不足有关。⑥月经紊乱： 糖皮质激素是有全身广泛影响的激素，与机体的糖、蛋白和脂肪的代谢有多方面的作用。单纯的轻度肾上腺皮质功能低下可以引起阴毛、腋毛脱落变稀，重者看影响卵巢的排卵功能和妊娠的维持，出现月经紊乱、流产等。大约25%的妇女月经紊乱甚至闭经。闭经的的妇女有卵巢功能早衰的倾向。卵巢功能早衰与阿狄森病存在抗类固醇合成酶的抗体有关。⑦其他：包括水电解质代谢紊乱、应激能力低下等。

给予补充糖皮质激素，生殖功能多可以自然恢复。如果卵巢早衰不能恢复排卵，可供卵实施IVF-ET。

（3）先天性肾上腺皮质增生症：这是一组肾上腺皮质醇激素合成酶缺陷的疾病。主要有21羟化酶缺乏、11羟化酶缺乏和3β-羟化甾体脱氢酶缺乏。由于皮质醇的合成不足，ACTH反应性增加，使肾上腺皮质雄激素合成增加，女性患者出现不同程度的男性化，男性化胎儿发病者可出现从假两性畸形到阴蒂肥大不等的生殖器畸形，儿童以后发病者生长发育提前，体格矮小，多毛，痤疮，声音增粗，喉结明显，肌肉增加，乳房发育不良和阴蒂肥大。由于雄激素增多，影响到月经调节，产生不排卵，月经紊乱、月经稀少或闭经。患者高ACTH，高雄激素，肾上腺增大。血皮质醇浓度低下或正常。症状的严重程度与酶缺陷的程度、发病年龄和暴露于高雄激素的时间有关。患者多数在胎儿和婴幼儿期发病，少数在青春期发病。

 皮质醇和醛固醇不足可发生水盐代谢紊乱，应激能力下降。

 生殖器严重畸形者可行矫形手术治疗。

应用糖皮质激素替代治疗有较好的疗效。盐代谢紊乱者除了纠正代谢紊乱外，还需要盐皮质激素替代治疗。是否需要抗雄激素治疗观点不一。有人主张低剂量的糖皮质激素替代加用抗雄激素治疗。由于安体舒通事醛固醇抑制剂，患者常伴有醛固醇不足，抗雄激素治疗时应当注意避免使用安体舒通。

 有效地抑制肾上腺分泌的雄激素后，患者多能恢复月经周期和排卵。不能恢复者，可促排卵治疗。
  五、异位激素分泌与不排卵性闭经

 异位激素分泌是指激素生理性分泌器官以外的激素分泌，常常是肿瘤产生的。由于肿瘤为新生组织，有时将生理器官发生的肿瘤激素分泌液归为异位激素分泌。产生异位激素分泌的肿瘤很多，这里只从不孕症的观点介绍激素的异位分泌。

许多肿瘤产生异位激素分泌。有时不具备内分泌功能的卵巢肿瘤刺激周围正常组织液可以产生激素分泌。各种继发性的激素分泌不在讨论范围内。对生殖有影响的激素分泌性肿瘤见表2?1。

异位雄激素、雌激素和孕激素的分泌对下丘脑?垂体?卵巢轴有直接的影响，临床表现为不排卵、月经紊乱乃至闭经。病变持续时间不长者，产生男性化、不孕，或子宫内膜增殖状态。治疗上，切除肿瘤是必须的。肿瘤特别是卵巢肿瘤具有恶性表现者，应遵守相应肿瘤的治疗原则，这时是否保留生殖功能应当慎重。如有保留生育能力的可能，肿瘤切除后，能够恢复自然排卵和月经。

异位的PRL分泌可能来自垂体腺瘤，或则身体其他部位肿瘤的分泌。垂体其他肿瘤除了分泌相应的激素外，常常伴有PRL增高。对生殖影响同一般高催乳激素血症的影响一样，产生不排卵，月经紊乱、泌乳和不孕。治疗上，垂体以外异位分泌的PRL应当手术治疗。垂体催乳激素瘤和垂体其他类型的肿瘤治疗见第二章第四节催乳激素分泌异常。经过相应的治疗后，常能够恢复排卵和受孕。

六、雌激素和促性腺激素受体基因突变与不排卵性闭经

㈠雌激素受体基因突变

有关人类雌激素基因突变，产生雌激素抵抗症状者只有极个别男性报道。患者身材高大，长骨干骺愈合不全，血中的雌酮和雌二酮增高，肌肉发育和双腋色素沉着，骨密度下降。血雌二醇水平增高。在给予雌激素后，血中水平增高了10倍，但身体无反应。目前还没有发现女性病例的报道。

㈡FSH受体基因突变

FSH受体基因位于染色体2p21，与LH受体邻近。从位置、基因结构上看，FSH受体、LH受体和TSH受体的基因有同源性，都来自同一组基因的分化。FSH基因54kb，有10个外显子和9个内含子，编码了18种共695个氨基酸序列，其中细胞外部分有349个氨基酸。

有些FSH受体基因的突变使受体失活。不同的家系有不同的突变，有些具有常染色体隐性遗传的规律。其临床表现有青春期的发育，患者高GnH、原发性闭经或20岁以前继发性闭经，卵泡成熟完全停止。可采用人工周期激素替代治疗，需要生育者可供卵实施IVF-ET技术。

㈢LH受体基因突变

近来不断发现一些LH受体突变导致生育障碍的报道。所有产生LH受体失活的突变都发生于G蛋白高度保守的氨基酸。G蛋白是有7个区段的跨膜蛋白质，与受体偶联。细胞内或细胞外的多个区段都可以突变。

在女性，LH受体缺陷表现为正常的青春期和乳腺发育，但原发性闭经。青春期的启动不依赖于LH，但卵泡的发育和排卵LH时必需的。在其卵巢内，可见到原始卵泡、窦前卵泡和窦卵泡。实验室检查显示LH和FSH增高及雌二醇、孕烯醇酮、睾酮、雄烯二酮低下。

由于LH受体的缺乏，目前没有成熟的不孕治疗方法。卵子体外成熟（in vitro ma-turation,IVM）可能有一定的期望，但是这项技术目前尚不成熟。人工周期促使生殖系统发育良好后，供卵实施IVF-ET可以解决生育问题。