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- 作者:孙中明|发布时间:2010-12-22|浏览量:6069次
促排卵与卵泡期高LH
孙一生
一、促排卵
促排卵是包括对不排卵患者促排卵和以获得多个卵子为目的对排卵正常的妇女进行控制的超促排卵(controlled ovarian hyperstimulation,COH)。控制性超促排卵只是用于IVF-ET周期中。成功的促排卵方案是使不排卵妇女只诱发一个卵泡生长并排卵。这是避免多胎和卵巢过度刺激综合症(ovarian hyperstimulation syndrome,OHSS)的最有效方法。因此,在不排卵的促排卵中,要尽量减少多卵泡生长成熟。应用药物需有指证,并在用药方面加以监测。杭州市红十字会医院生殖医学科孙中明
( 一)常用药物
1. 克罗米酚 克罗米酚又名氯米芬,药用形式为其枸橼酸盐。枸橼酸氯米芬(clomiphene citrate)是非甾体的弱雌激素活性药物。在体内与雌激素受体结合,竞争雌激素与受体的结合,发挥雌激素拮抗剂的作用,是临床常用的一种促排卵药物。
克罗米酚作用于下丘脑,抑制雌激素对于下丘脑的负反馈作用,使FSH增高,卵泡生长。具备以下条件者可应用克罗米酚促排卵:①完整的下丘脑?垂体?卵巢轴反馈体系。在下丘脑?垂体?卵巢轴中,当任何一个环节对于调节信息不发生反应时,促排卵将无效。②FSH水平偏低且体内有一定的雌激素水平。判断体内雌激素水平最起码的标准是有子宫出血或孕激素撤退性子宫出血。
2.外源性的GnH 主要有以下几种。
(1) 人绝经期促性腺激素(human menopausal gonadotropin,HMG):商品名为尿促性素,从绝经妇女的尿液中提取,每支含LH和FSH各75IU。
(2) 卵泡刺激素(follicle stimulating hormone,FSH):商品名为高纯卵泡刺激素,目前已经淘汰不用。由HMG纯化生产,每支含75IU FSH和微量的LH。
(3) 基因重组FSH(recombinant FSH,r?FSH):商品名为果纳芬,每支含75IU FSH。将人类FSH的α和β基因转到田鼠卵巢,并建立细胞系而生产。其特点是药物纯度高,只有FSH活性,且活性稳定。目前,是IVF?ET周期中最常用的一种促排卵药物。
(4)人绒毛膜促性腺激素(human chorionic gonadotropin,HCG):由孕妇尿中提取,每支药含2000U或5000U HCG。
(5)基因重组的LH(recombinant human LH, r?Hlh):将人类LHα和β基因转到释放激素(gonadotropin releasing hormone,GnRH)及促性腺激素释放激素激动剂(gonadotropin releasing hormone agonist,GnRH-a )。目前常用GnRH-a 有Leuprorelin、Triptorelin、Deslorelin、Lutrelin、Goserelin、Histrelin、Nafarelin等。已烯雌酚在排卵后避免使用。
(二)促排卵方法
1. 克罗米酚促排卵 用法是于月经的第3?5天开始,口服克罗米酚50?100mg/d,共5天。应用克罗米酚未受孕,可于月经来潮后或2个月无月经撤退性出血后重复治疗。应当注意,用药的时间越早,促排卵效果越强。目前,多主张于月经的第三天用药,月经的第9天后用药则多数无效。每日50mg。如果不能诱发卵泡生长和排卵,可增加剂量50mg。当剂量增加到100mg仍然疗效不佳时,常提示患者对克罗米酚的反应不良,应当考虑更改药物和治疗方案。如果经过有效治疗3个周期未受孕,应当对不孕原因进行再次分析。
在克罗米酚促排卵的治疗中,由于药物的抗雌激素作用,受孕的内分泌环境常不理想,主要原因是:①宫颈黏液稠厚,不利于精子的运行。②子宫内膜发育不良,胚胎与子宫内膜发育不同步。③卵泡的颗粒细胞发育不良,黄体功能不良。④常有空卵综合症发生。
正是因为以上缺陷,在克罗米酚促排卵中,常同时应用其他的辅助措施,如:①在5天的克罗米酚用药后,紧接着给予补充低剂量的雌激素,以已烯雌酚0.25mg/d或戊酸雌二醇(商品名是补佳乐)1mg/d,共5天。目前已烯雌酚基本上不用。雌激素的剂量不宜过大。②在5天应用克罗米酚后,紧接着应用HMG 150IU,隔日再注射HMG 150IU。隔日监测卵泡,当出现优势卵泡时,应用绒毛膜促性腺激素促进卵泡的进一步成熟与排卵。③排卵和(或)诊断妊娠后应给予黄体酮或HCG 维持黄体。④宫颈黏液稠厚者,可以辅助宫腔内人工受精。尽管克罗米酚促排卵有一些缺陷,但由于方法简单,费用低廉,患者方便,且效果良好。克罗米酚促排卵的排卵率约70%,受孕率为20%左右,双胞率9%,三胎率0.3%。胎儿的先天性缺陷风险与自然出生的婴儿比较无差异。其8个月的累计排卵和受孕情况见图2?11。
2.外源性的促性腺激素控制性超促排卵 GnH 促排卵效果确切,受孕率较高。但由于GnH促排卵易产生多个卵泡生长,有发生OHSS的危险、前提出现LH峰、多胎和黄体功能不足等问题,故多用于IVF?ET周期中。在用药时应注意以下问题。
(1)HMG 内含有与FSH等量的LH,卵巢对HMG的反应性要强于单纯的FSH和r-FSH。但过多的LH对卵泡的发育有不利的影响,一般使用HMG促排卵以不超过225IU/d为宜。如果需要再增加GnH的用量,以增加FSH/r?hLH对受孕有利。
(2)GnH促排卵中有时有多个卵泡生长,血中性激素水平较正常生理状态明显增高,对下丘脑过强的负反馈抑制,有可能使黄体功能不全。排卵后,有必要使用黄体酮进行黄体维持。
(3)多卵泡生长的情况下,较容易出现卵泡成熟前的LH峰。因此,应当特别注意尿或血的LH监测。
(4)预防多胎,如果促排卵中成熟卵泡超过3个,最好采用取卵后体外受精?胚胎移植。如果没有条件,应转到生殖学中心就诊,取卵以防止OHSS的发生。
(5)预防OHSS,加强卵泡监测,及时调整药物的用量,防止多卵泡生长。超声卵泡监测、内分泌测定检查提示有可能发生OHSS时,应当及时减少GnH。如果此时有卵泡直径大于18mm,停止应用GnH,再应用HCG诱发排卵,HCG 4000?6000 IU。卵巢是否有良好的反应,一般在用药5天后才能判断,不可过快地增加剂量。
用法:①促卵泡生长与成熟:于月经的第3?5天开始,根据患者的敏感性,每日应用FSH 75?225 IU (HMG、r-FSH、按FSH活性剂量计算,下同),待卵泡直径大于18mm时,称为卵泡成熟。②诱发排卵:卵泡成熟后,肌内注射HCG 5000?10000 IU(或r-hLH 15000IU),36小时前后同房。③控制超促排卵常采用降调节后递增剂量方案或递减剂量方案。递增和递减方案对避免多胎和OHSS都有良好的效果。递增方案主要用于多囊卵巢综合症,以防止卵泡过多;但是对高龄、肥胖者疗效不好,且用药时间较旧,费用略高。递减方案更合乎生理,比递增方案为优。
FSH递增:月经第3?5天开始, FSH 75?150 IU/d。监测中如果用药第6天超声检查没有反应,每天增加剂量1次,增幅为75 IU。一般日用量不超过 225 IU/d。
FSH递减:月经前3?5天开始,FSH 150?300 IU/d。两天后减至225 IU/d。当卵泡直径大于13mm后,减量到150 IU/d, 持续到卵泡直径达到18mm以上,注射HCG。
3.GnRH促排卵 GnRH促排卵的应用目前还不成熟。GnRH有促垂体释放GnH的作用,产生促排卵效应。一般采用小剂量脉冲式的用药方法。对于低GnH的患者效果较好。在PCOS患者中,由于LH的异常反应(LH的反应高于FSH),GnRH的促排卵效果较其他促排卵为差。如果患者生殖内分泌的异常调节反应未得到纠正,GnRH作用的结果是产生更高的LH,更不利于病情。目前倾向于再应用小剂量脉冲式GnRH促排卵前,纠正内分泌状态,降低雄激素和LH治疗。
4.生长激素的应用 研究表明,生长激素(growth hormone,GH)可以直接通过受体或胰岛素样生长因子I 加强LH 诱导雄激素产生和FSH 诱导的颗粒细胞芳香化酶的合成,有利于雌激素合成,增加卵泡对促性腺激素的敏感性。但还有争议,多数研究者认为PCOS时GH分泌不足。目前应用的GH为转基因生产的产品。在促排卵中,GH可以增加GnH的促排卵作用。在应用促排卵药第6天监测卵泡,发现卵泡小、卵巢反应不良的情况下,每日应用GH 2?4 IU,皮下注射,可以使卵泡生长速度加快,雌激素水平增高,子宫内膜改善,促排卵时间缩短。
(三)卵泡监测
卵泡监测在治疗中有重要的作用。目的在于:①在诊断上,了解自然周期中是否有排卵。②了解促排卵药物的效果。③为辅助生殖技术或受孕指导判断排卵时间。④指导临床促排卵药物的应用,预防OHSS。卵泡监测的方法有超声影像学监测和内分泌监测。其中,超声影像学监测无损伤、经济、方便,被广泛地应用于不孕症的诊断和治疗。有时多项监测同时进行,以保障促排卵的安全。
1.超声影像学监测 一般采用经阴道超声波检查。自然周期中,尽管在月经早期有少量的小囊区,但卵泡到月经周期的5?7天内才选择。随着这个卵泡的优势划发育,其他卵泡逐步萎缩。优势卵泡平均每日以1.2?2.0mm的速度增长,在18mm?28mm排卵。
月经早期进行一次B超检查,了解盆腔情况,以区别前次月经周期卵巢的残留囊肿与生长的卵泡。何时开始监测卵泡取决于卵泡监测的目的或促排卵方案。自然周期或用克罗米酚促排卵者,一般在月经的第10天前后开始监测。而用GnH促排卵者,从月经第6?8天开始监测,且用药在3天以内必须监测1次。如果卵泡径线(指最大截面上最长和最宽径线的平均值)小于10mm,可3日后复查;10?14mm之间,2日后复查。大于14mm后,每日复查,直到卵泡径线大于18mm,这时,如果HCG诱发排卵,在卵泡径线大于18mm时可以注射HCG,48小时观察卵泡破裂。如果自然排卵,继续监测到卵泡破裂。卵泡消失、明显缩小、卵巢出现直径约20mm的强回声光团(血体)为排卵征象,可伴有盆腔程度不等的积液。如果注射HCG或尿LH阳性后72小时无排卵征象,伴有血孕激素增高,应考虑不排卵黄素化综合症的可能。
2.LH峰监测 LH峰监测可以准确掌握排卵时间。应用LH监测排卵有2个目的:①了解自然排卵时间。②判断HCG诱发排卵前有无LH峰出现。检测的方法有血尿或尿监测,常与超声波监测联合使用。血监测复杂,可以定量。尿监测方便。
监测在自然周期的第10天或卵泡径线14?16mm以后开始测定血或尿LH。如果需要准确了解排卵时间,应当每6小时测1次。如果只是了解有无LH峰出现,可以每12?24小时测定1次。
正常情况下,LH尿试纸阳性,提示LH峰出现。但在HMG促排卵中,由于HMG含有LH,如果剂量过大,尿可以出现LH弱阳性。从LH增高超过10IU/L为峰开始,一般36小时左右排卵。血LH峰与排卵时间见表2?8
3.雌二醇监测 雌二醇由卵泡产生,它的量与卵泡的发育一致。卵泡的数量和卵泡的发育程度对雌二醇都有影响。每个卵泡产生相当于250pg/ml雌二醇。雌二醇水平进行性增高说明卵泡对促排卵药物有反应;雌二醇监测对于预测OHSS的发生有一定价值。以下情况应当注意OHSS的发生,及时调整促排卵药物的用量:①促排卵的第6?7天,雌二醇超过1000pg/ml。②促排卵的第8天和8天以后,雌二醇超过2000pg/ml。③卵泡成熟时,雌二醇超过4000pg/ml。
二、卵泡期高LH
LH是腺垂体分泌的一种糖蛋白,由29个氨基酸构成的α亚基和115个氨基酸构成的β亚基组成。α亚基与TSH、FSH的α亚基相同,但β亚基有区别其他激素。激素的特异性事由β亚基形成的。β亚基本身激素活性较弱,但与α亚基结合后,活性明显增强。
LH的基本功能是刺激卵泡内颗粒细胞和卵泡内膜细胞增生,并促进内膜细胞合成雄激素(主要是雄烯二酮)和诱发排卵。在FSH的作用下,雄激素通过颗粒细胞的细胞膜进入颗粒细胞转化为雌激素。雌激素使卵泡对LH的敏感性增加。初级卵泡内不存在LH受体,LH受体在次级细胞内才出现,这时卵泡正处于募集阶段。卵泡的雌激素分泌和生长无疑需要一定量的LH。在垂体受到GnRH-a的强烈抑制后,应用较纯的FSH在超排卵时用药量增加这时临床常有的现象;在LH受体基因突变中,LH失去功能,卵泡发育完全停止于早期的次级卵泡阶段,伴有低雌激素和雄激素。卵泡成熟后LH峰无疑是诱发排卵的原因。但其机理还不十分明确。卵泡的破裂与局部蛋白溶解酶释放、前列腺素、平滑肌收缩等有密切的关系。LH峰在诱发排卵时,同时使卵母细胞的减数分裂恢复,卵子发育成熟。这与卵泡的结构有关。周围的颗粒细胞与卵母细胞间存在着缝隙连接,其cAMP的传递抑制着卵母细胞的减数分裂。卵泡成熟后,大量的雌激素使垂体产生了LH峰。LH峰使颗粒细胞膜回缩,与卵泡间的连接消失,卵母细胞的减数分裂恢复,这是卵子成熟的重要机理之一。
血液中LH浓度随着月经周期而波动。在月经来潮后,LH处于相对较高的水平,以后由于卵泡生长,雌激素增加又逐步下降。卵泡成熟后产生LH峰,以后再逐步下降,直到月经来潮后再上升。在月经周期中,特别是卵泡期,LH与FSH相对平衡,一般FSH略高或相等。
(二)卵泡期高LH对受孕和妊娠的影响
如果在卵泡期LH过高,或与FSH失去平衡相对过高,将影响到生殖。卵泡期产生LH过高或相对过高见与以下情况:①PCOS:不良的内分泌反馈形成相对或绝对的LH过高状态。②促排卵药物:GnH药物中HMG含有等量的FSH和LH。当使用HMG过多时,使LH应用过多。③促排卵中自身产生卵泡成熟前的LH峰。由于正常的雌激素激发LH峰时,雌激素由一个卵泡产生,激素浓度与卵泡的发育成熟是一致的。在促排卵特别是超排卵中,由于多个卵泡生长,卵泡虽然没有成熟,但雌激素浓度已经增加到足够的高度而激发LH峰。这时激素的浓度与卵泡的发育成熟不一致。
流行病学发现,在PCOS患者中有不孕症的LH明显高于没有不孕症表现的,并且不孕表现与高LH的关系高于卵巢多囊化的关系。Regan等人观察了193个月经规则但有受孕困难的孕妇,发现她们在卵泡中期LH增高(?10U/L),一年的受孕率和流产率分别为61%和65%,与对照组比较有明显的差异(80%和12%)。在克罗米酚促排卵、GnRH促排卵和GnH促排卵的报道中,都发现卵泡期高LH者的受孕率低,流产率高。在体外发现,卵泡期LH过高或出现成熟前LH峰,卵子的受精率、卵裂率和妊娠率均低下。
高LH对受孕的影响可能产生于卵子的成熟障碍和(或)子宫内膜的同步性。但在赠卵对比研究和自然周期冷冻胚胎的对比研究显示,高LH对受孕的不良影响不是影响子宫内膜的同步性,而是影响卵子成熟和质量。颗粒细胞借缝隙连接通过cAMP抑制卵母细胞的有丝分裂。LH使缝隙连接消退,减数分裂恢复。FSH或许有维持这个连接的作用。过高或相对过高的LH可能导致排卵前母细胞“成熟前成熟”,排出发育不成熟的过熟卵子。这种卵子的结局是或者不能受精,或者流产。
(三)不孕症治疗中高LH的预防
一旦LH对卵母细胞产生不良影响,将没有补救措施。因此,在促排卵周期中预防卵泡期的高LH是提高妊娠率的关键。
1.孕激素前处理 在前一月经周期的黄体给予黄体酮10?20mg/d,共3?5天或甲孕酮8mg/d,共10?14天。月经紊乱者,可行2?3个人工周期后促排卵。人工周期方式可采用雌?孕激素序贯法或雌?孕激素联合法,即从月经第3天开始服用补佳乐1mg,每天晚上睡前半小时服。连用21天,最后3天,每天注射黄体酮20mg。经过处理后,可提高对促排卵药物的敏感性,有些对克罗米酚不反应的妇女,可恢复对克罗米酚的反应性,妊娠率提高,流产率下降。
2.降调节 所谓降调节是指应用GnRH-a抑制垂体,使LH下降。通常采用长方案和短方案。长方案是于月经第21天或排卵后7?8天肌内注射GnRH-a,常用油达菲林3.75mg/支的2/5支1次。或则是短效达必佳0.05mg直至HCG注射日。短方案是月经第2天下午4时30分至5时应用0.1mg,应用6天后改为0.05mg,直至注射HCG日,上午10时最后一次0.05mg,无论长方案还是短方案,均于月经第3天或第5天促排卵,采用递减给药法或递增方案促排卵,应根据患者的具体情况而定。
3.限制促排卵药物的LH用量 虽然卵泡生长LH是必须的,对于促卵泡药物中LH的作用的可耐受剂量有争议,关于HMG的应用,可完全采用HMG超促排卵,或在应用r-FSH的第3?5天的下午各加HMG 75 IU,效果好。但多数人认为每日LH量不超过 225 IU 比较适当。对于没有实施降调节或孕激素准备的患者更应当慎重。
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