甲状腺疾病和不孕

                                    甲状腺疾病与不孕

 

          孙一生杭州市红十字会医院生殖医学科孙中明

 甲状腺疾病是由一组疾病所组成，该病能影响患者的生育能力、胎儿的发育和生长，甚至影响足月妊娠。本文主要介绍甲状腺生理与性腺的功能，胎儿甲状腺生理，甲状腺功能减退、甲状腺功能亢进与不孕，抗甲状腺抗体阳性的自身免疫性甲状腺疾病与流产的关系，对于受孕和妊娠的影响，甲状腺癌应用碘对于生育能力的影响，甲状腺功能障碍性疾病与男性不育的关系。

一、         甲状腺生理功能

（一）  甲状腺素分泌与调节

甲状腺的分泌是由下丘脑-垂体-甲状腺相互作用而实现的。腺垂体分泌促甲状腺素(thyroid-stimulating hormone,TSH) 促进甲状腺的分泌功能。TSH与FSH、LH的化学结构相似，都是糖蛋白，各含一条相同的α亚基和各自有区别的β亚基。TSH的分泌受下丘脑分泌的促甲状腺素释放激素（thyrotropin-releasing hormone, TRH）的调节。TRH是由焦谷氨酸、组氨酸和脯氨酰胺组成的小肽分子。甲状腺素对分泌的调节有反馈作用。主要反馈部位是腺垂体，与TRH的作用相拮抗，以维持正常甲状腺素的水平。

     甲状腺是调节机体代谢的重要内分泌器官，它通过分泌甲状腺素（thyroxine）发挥作用。活性甲状腺素有两种，一是四碘原氨酸（3，5，3‘，5‘-tetraiodothyronine,T4），二是三碘甲腺原氨酸（3，5，3‘-triiodothyronine,T3）。甲状腺激素通过三碘甲腺原氨酸（T3）与细胞核受体相结合而发挥作用，甲状腺激素（T4）在大脑和垂体细胞内生成的T3产物。

     甲状腺素对物质代谢和能量代谢有广泛的影响，可以增加机体的产热合耗氧；增加机体对糖的吸收和促进糖原分解代谢，促进细胞对糖的利用；加速胆固醇的合成，同时也加速其分解；促进蛋白质的合成代谢，但是，甲状腺素过多时则加速蛋白质的分解。正常水平的甲状腺素对脑和骨骼的发育有重要的作用。甲状腺素有兴奋神经系统的作用。此外，甲状腺素可影响其他激素的作用，增加心肌收缩力，加强胃肠的消化能力等。

（二）  甲状腺素与性腺功能

甲状腺素对卵巢功能有广泛的影响：①甲状腺素直接影响雌激素的代谢，涉及到卵巢甾体激素合成、分解和转化过程。是性激素代谢不可缺少的一个重要因素。加速雌酮转化为雌三醇，加速雌三醇的代谢。②甲状腺素通过垂体GnH调节卵巢功能。少量的甲状腺素促进LH的分泌，适量的甲状腺素维持垂体与性腺功能的平衡，而大剂量甲状腺素抑制GnH的分泌。③甲状腺对卵巢的直接抑制，降低了卵巢对GnH的反应；但是，甲状腺素低下时，卵巢中膜受体的敏感性、结构和结合后的效应、酶促系统都发生了改变，GnH也不能充分发挥作用。④甲状腺素使SHBG增加，调节循环血中的激素活性。由于甲状腺功能的作用广泛，特别是对胆固醇代谢的影响，无论甲状腺功能亢进，还是功能减退，都对生殖构成不利的影响，引发不孕症或流产。

（三）  胎儿甲状腺生理

胎儿甲状腺伴随着下丘脑-垂体轴的成熟，于妊娠12?14周完全发育成熟，开始具有生理作用。甲状腺激素受体出现在胎儿的大脑中，同时也有甲状腺激素的存在。在妊娠10?30周时，胎儿血中甲状腺素水平与甲状腺结合蛋白（TBG）和促甲状腺激素（TSH）水平平行且持续升高。以后T4水平缓慢升高，不与TBG水平的升高相平行。游离T4水平与TSH水平下降有关。胎儿T4水平升高与RT3（RT3是一种由T4而来的非代谢活性的T3）水平升高相平行。低水平T3可以使胎儿保存储备，不作用于器官的发育。妊娠早期胎儿过多地积蓄T3，可能导致胎儿发育的异常。早孕期间，母体血循环式胎脑中甲状腺激素的主要来源。母体中的甲状腺水平会影响胎儿大脑的早期发育。在碘缺乏地区，母亲的甲状腺功能减退经常伴有新生儿先天性甲状腺功能减退，而在患甲状腺功能亢进母亲的新生儿经常遇到不可逆性的智力发育迟缓。如果母亲和新生儿给予及时和恰当的治疗，先天性甲亢不会导致不可逆的智力发育迟滞。

二、         甲状腺功能减退症

甲状腺功能减退患者具有特殊的临床表现，患者畏寒少汗，反应迟钝，皮肤呈凹陷性水肿，腋毛、阴毛稀落，智力下降，性欲减退，生育力下降，女性月经不调，大多数有经血过多，久病贫血，重症可以出现闭经以及生殖系统问题等。

（一）  甲状腺功能减退分类

1．原发性甲状腺功能减退     指甲状腺本身功能不足，自身免疫反应、甲状腺组织发育不全等，都可引起甲状腺功能减退，还有一些原因不明，患者血中甲状腺素水平低下，血中TSH增高。

2．继发性甲状腺功能减退     甲状腺功能正常，但是由于下丘脑和垂体疾病，甲状腺不能正常执行分泌功能。甲状腺手术后和碘同位素放疗后甲状腺功能减退。患者血中甲状腺素和TSH都低下。有时可以发现垂体和下丘脑病变，或者伴有其他内分泌的异常。甲状腺素抵抗综合症是由于甲状腺素受体基因突变而机体不对甲状腺素发生反应的疾病。虽然甲状腺素和TSH增高，但是大量的甲状腺素也不能对TSH产生抑制。临床上，部分患者因为高甲状腺素水平而维持正常代谢，部分患者高甲状腺水平与甲状腺功能减退并存。

(二)甲状腺功能减退与性成熟

甲状腺功能减退患者有正常的生殖系统，青春期前患病会导致身材矮小和延缓性成熟。青春期前甲状腺功能减退也可导致男孩、女孩的性早熟。性早熟是由甲状腺功能减退的糖蛋白化，TSH、FSH、LH叠加所致。肾上腺雄激素产物没有升高，通过对甲状腺功能减退的治疗，性早熟可被逆转。

（二）  甲状腺功能减退与不孕

1． 甲状腺功能减退导致女性不孕的原因    严重的甲状腺功能低下常伴有生殖功能的失常、黄体功能不足和不排卵。可能是因为LH分泌的不足，子宫内膜持续的增生状态和孕酮分泌不足，子宫肌收缩力弱和血小板功能紊乱所致。子宫内膜常发生突破性出血，且出血量多，不规律。在有排卵的患者，受孕概率下降，流产率高，这与机体的整体功能状态和黄体功能不佳有关。有时因甲状腺功能不足继发垂体功能低下，患者不排卵，出现闭经、性欲低下等。中重度甲状腺功能减退患者发现有泌乳的临床表现，可能是因为继发性性腺机能减退或与高催乳激素血症有关。实验动物模型显示甲状腺功能减退与不孕有关；大鼠有月经周期不规则和卵巢萎缩；母鸡的产蛋量下降；母羊的子宫内膜增生和平滑肌肥大。许多关于人的甲状腺功能减退不孕症的临床表现与动物模型的研究结果一致。

2．甲状腺功能减退导致男性不育原因   甲状腺功能减退可以影响胆固醇代谢，导致雌激素和雄激素的代谢变化。睾酮及雄激素的分泌减少。更倾向于16α-羟化方向合成雌激素，雌三醇和2-羟基雌酮的比例相对增加。肝脏合成SHBG减少，血中性激素水平下降。患者临床表现为性欲减退，为非特异性。甲状腺功能减退的不育男性应检查是否为继发性甲状腺功能减退或其他原因所致。尤其有甲状腺毒症状，精子计数不正常的男子，性功能障碍与女性化的临床表现，应当进行甲状腺毒作用的筛选，并且通过治疗使其甲状腺功能正常。尚未发现抗甲状腺药物治疗会干扰精子的发生。而且标准计量碘在治疗甲状腺毒时，没有发现对精子的发生有不良作用。

3．女性自身免疫性甲状腺疾病    由于自身产生甲状腺特异性抗体所引发的自身免疫性疾病，如无痛性甲状腺炎、亚急性甲状腺炎。患者血清中抗甲状腺球蛋白抗体和抗甲状腺微粒抗体（甲状腺过氧化酶）升高，引起甲状腺组织的破坏，导致甲状腺形态和功能的丧失，引发自身免疫性甲状腺疾病。

 4． 甲状腺功能减退与妊娠    轻度甲状腺功能减退有良好的妊娠结局。中度、重度甲状腺功能减退会导致妊娠前3个月的流产、死胎、胎儿不成熟。在妊娠20周后，妊娠合并甲状腺功能减退的发生率约占0.6%。预期的研究发现其发生率为2.5%。在伴有1 型糖尿病的患者中其发生率更高。许多有甲状腺功能减退的妊娠患者，有桥本氏甲状腺炎或因甲状腺毒作用而行甲状腺部分切除术。流产与甲状腺自身抗体有关，但与甲状腺功能状态无关。甲状腺自身抗体可能激活免疫的稳当状态，使得流产率增高。用激素治疗能提高其妊娠成功的可能性。因此一旦确诊，应予以治疗，治疗的目标是达到正常的TSH水平。

5．甲状腺功能减退诊断   患者临床表现疲劳、便秘、肠痉挛。轻度甲状腺功能减退的患者皮肤干燥、不耐冷。中重度甲状腺功能减退的特点是皮肤干厚、头发厚脆、声音嘶哑、血压高、思维言语迟钝、食欲下降、反射延迟、腕管综合症等。重度甲状腺功能减退出现体温低、心动过缓、低通气量和感觉中枢抑制，需要紧急处理。当发现甲状腺肿或者有甲状腺病史及患者正在服用抗甲状腺药物和家庭有自身免疫甲状腺病史时，应怀疑甲状腺功能减退。TSH水平是检测甲状腺疾病的最敏感指标。TSH水平升高后，测定血清中游离T4的水平，游离T4的水平与TSH甲状腺功能低下的程度密切相关。尤其在甲状腺功能迅速减退时显著升高。当下丘脑和垂体发生病变后，不能分泌正常的生物活性的TSH，因此，不能单独测定TSH，应当同时测定血游离T4和TSH水平。

   自身免疫性甲状腺疾病引起甲状腺功能减退，在进行甲状腺激素替代治疗前，应该测定甲状腺球蛋白抗体滴度和甲状腺抗微粒体抗体滴度。抗过氧化物酶抗体（抗微粒体抗体）比甲状腺球蛋白抗体更敏感和更有特异性。患者有自身免疫性疾病家族史或有甲状腺功能紊乱的相关病史，对诊断具有参考价值。关于甲状腺成像技术，由于其投入高且发现率低故不推荐采用。

 6．甲状腺性疾病导致的不孕症的治疗    原发性中、重度甲状腺功能减退应用甲状腺素治疗时。用药宜小剂量开始，缓慢递增。甲状腺素片一般从15?30mg/d开始，每1?2周增加15?30mg/d，直到90­?240mg/d。如患者发生心动过速、失眠、兴奋、多汗等，应减量或暂停，带症状消失后再继续治疗。继发性甲状腺素功能低下者，应针对原发病治疗，同时服用甲状腺素替代治疗。甲状腺素抵抗综合症没有良好的治疗方法，补充超生理剂量的甲状腺素可能有一定的帮助。甲状腺功能减退继发不孕症的，纠正甲状腺功能后多数恢复排卵和受孕，不能恢复排卵的可予以促排卵治疗，采用克罗米酚和HCG促排卵治疗。如能受孕，维持黄体功能，预防流产，常用黄体酮和HCG保胎，以黄体酮为佳。

三、甲状腺功能亢进

甲状腺素分泌过多会产生一系列的临床异常，包括代谢和消耗的增加，引起乏力、消瘦、多汗、怕热、多食等症状。甲状腺素可加强茶酚胺的作用，引起肌肉颤动、失眠、易激动、心动过快等症状。多数患者具有排卵和正常的月经周期，部分患者（约30%）由于甲状腺素过高影响到生殖系统。

（一）  甲状腺功能亢进与女性不孕

甲状腺功能亢进对女性生育能力具有影响，患者普遍有月经改变，如排卵型功能性子宫出血。FSH、LH、E2水平升高伴随周期中期LH比率下降是受影响的典型结果；性激素结合蛋白（SHBG）水平升高可导致雌二醇和睾酮清除率的降低和雌二醇水平的升高。10%的男性患者乳房增大和女性患者月经异常。目前广泛认为重度甲状腺功能亢进可导致不孕，但尚不能肯定轻、中度甲状腺功能亢进是否会导致不孕。甲状腺功能亢进在青春期前发病的可以出现性成熟迟缓，骨骼发育加速。青春期后可对生殖功能发生影响，女性明显，患者欲增加。但是，重度甲状腺功能亢进由于消耗，性欲下降；出现卵泡发育障碍，月经周期延长或缩短，阴道少量出血，甚至闭经，受孕概率下降，部分患者出现不孕症。如果受孕，则流产率也会增加。

（二）  甲状腺功能亢进实验室诊断

 对甲状腺功能亢进的诊断，最佳的筛查方法是TSH试验，因为当FT4水平升高时，垂体的TSH分泌呈指数样下降。所以血清中TSH水平与FT4或FT4的直接测量是早期监测甲亢敏感的标志。当FT4下降时，FT4指数是替代指标。当FT4指数正常时，FT3指数可作为确诊指标。不能单独用TSH试验诊断甲状腺功能亢进，因为在继发性甲状腺功能亢进患者中很少能自身分泌TSH，一旦诊断为甲状腺功能亢进，应首先找出其发生原因。

（三）  甲状腺功能亢进的不孕症治疗

控制甲状腺功能亢进为基础治疗。症状控制后常可自然恢复排卵和月经，不能恢复者可以促排卵治疗。如果受孕，应当继续控制疾病。但是抗甲状腺药物对胎儿的甲状腺功能有影响，对胎儿的发育，特别是神经系统的发育不利。妊娠期将基础代谢率控制在20%?30%为宜，也有人在妊娠期将药物剂量减少一半，以防对胎儿发育不利影响。

三、         甲状腺癌

应用大剂量的放射碘治疗男性甲状腺癌时可影响精子计数。因此对于多次应用131碘治疗的甲状腺癌的男性，应当进行精子计数监测。

甲状腺癌进展与妊娠无关。即使刚刚发现或产前存在甲状腺癌，除非有广泛的转移和发展，否则没有必要终止妊娠，一般等到产后进行131碘治疗，必要时到哺乳期后才治疗。但是，应让患者充分了解这样处理的利弊，且需有内科医生全面监测妊娠中新出现的甲状腺结节，可以通过针吸和穿刺观察低危性肿块（相对较小和无扩散浸润特征的）诊断是否为恶性甲状腺癌。虽然在应用放射碘治疗甲状腺癌年轻女性中尚未发现有出生缺陷的增多。但是据报道在孕中期治疗有出生缺陷。

如果没有妊娠，患者采用131碘治疗甲状腺癌时，建议一年后再怀孕。