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胸腺中Fas/Fas L(Fas Ligand)的异常可能和重症肌无力的发病有重要关系。近年来已有研究报道Fas蛋白表达紊乱与某些自身免疫性疾病及MG有关。Fas抗原又称Apo-1抗原,是一种I型跨膜蛋白,属于肿瘤坏死因子(Tumor Necrosis Factor,TNF)和神经生长因子受体蛋白超家族。Fas L是一种Ⅱ型膜蛋白,亦属于TNF家族,是Fas在体内的天然配体。Fas只有与Fas L结合后,才能诱导细胞凋亡。已证实,胸腺中的Fas主要表达于髓质,是参与胸腺细胞阴性选择的重要分子 。Fas/Fas L途径引起的细胞凋亡在清除自身反应性T细胞、调节淋巴细胞活化以及T淋巴细胞毒性(Cytotoxic T Lymphocyte,CTL)杀伤靶细胞过程中起重要作用。
HE染色时胸腺瘤细胞不出现细胞浆固缩、体积缩小、细胞皱缩及核致密等细胞凋亡的形态学改变。胸腺瘤中Fas表达水平显著高于正常胸腺组织,不仅在肿瘤细胞膜上而且在细胞浆中也是均一分布。胸腺瘤细胞中,可溶性的Fas与Fas L结合,使Fas L的结合位点耗竭,从而阻断了细胞凋亡的发生。Fas基因高度保守,不同患者之间的同源性为99.6%~100%,Fas分子同源性为98.7%~99.7%。MG患者胸腺细胞的异常增生可能与Fas基因突变有关,75%的MG患者存在胸腺Fas基因突变及氨基酸变异,基因突变类型为164位A-G,相应的氨基酸变异为55位Asp-Gly,96位His-Arg,192位Arg-Lys和251位Lys-Arg。
胸腺增生和胸腺瘤可能和B细胞淋巴瘤相关基因-2(B cell lymphoma-2,Bcl-2)有关。Bcl-2是第1个公认的人体长寿基因,可抵抗多种形式的细胞死亡、延长细胞寿命,但也可能导致细胞数目累积增多,促进肿瘤形成。在免疫系统,免疫细胞成熟过程中Bcl-2起着重要的调节作用。在胸腺瘤中Bcl-2蛋白的表达水平极度升高,明显高于正常胸腺;Bcl-2的表达水平,在胸腺瘤同时伴有MG时高于单纯胸腺瘤,并可伴有胸腺瘤细胞向其周围组织的浸润。由于Bcl-2基因的调控,MG患者的细胞凋亡被抑制。
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重症肌无力眼肌型多数患者可通过规范治疗达到临床治愈。治疗效果主要与疾病分期、治疗方案选择、药物敏感性、合并症控制及日常护理等因素有关。
1、疾病分期:
早期患者病程<1年免疫治疗有效率可达80%以上,表现为眼睑下垂和复视症状完全消失。进展期1-3年可能伴随轻度吞咽困难,需联合血浆置换。晚期>3年因肌肉纤维化,疗效会显著降低。
2、治疗方案:
胆碱酯酶抑制剂如溴吡斯的明可短期改善症状,糖皮质激素泼尼松是基础用药。对于激素不耐受者,可选用免疫抑制剂他克莫司。难治性病例建议胸腺切除手术,术后5年缓解率约60%。
3、药物敏感性:
约15%患者存在乙酰胆碱受体抗体阴性,这类患者对常规药物治疗反应较差。抗体阳性患者中,高滴度者往往需要更强效的免疫调节治疗,如利妥昔单抗等生物制剂。
4、合并症控制:
合并甲状腺功能异常会加重肌无力症状,需同步纠正甲功。呼吸道感染可能诱发危象,建议每年接种流感疫苗。避免使用氨基糖苷类抗生素等神经肌肉阻滞药物。
5、日常护理:
每日症状波动是本病特征,建议午后安排休息。佩戴湿房镜可缓解眼干涩,使用棱镜眼镜能改善复视。记录症状日记有助于医生调整药量,避免自行增减激素剂量。
建议保持每日30分钟温和有氧运动如散步或游泳,可增强肌肉耐力但需避免过度疲劳。饮食注意高钾低钠,多食用香蕉、菠菜等富含钾的食物有助于神经传导。保证充足维生素D摄入,定期监测骨密度预防激素性骨质疏松。心理疏导同样重要,加入患者互助组织可获得情感支持。每3个月复查乙酰胆碱受体抗体水平,根据结果动态调整治疗方案。避免长时间使用电子产品,用眼30分钟后应闭目休息5分钟。