关于结核病的治疗

一、 抗结核药物
１、 第一线抗结核药物
A. Isoniazid(INH,H)
Isoniazid是使用最广泛的抗结核药物，杀菌(bactericidal)、安全、便宜、且易于投药。 最低抑菌浓度为0.05-0.20mg/ml，口服3-5mg/kg后约1-2小时可达最高血中浓度5mg/ml，在体液及空洞中之药物浓度与血中浓度相近。
成人每日剂量5 mg/kg，最多300mg，一次口服。
肝炎为INH的主要副作用，发生INH药物性肝炎的机率和年龄有关：20岁以下者发生率为0％、20-34岁0.3％、35-49岁1.2％、50-64岁2.3％。
周边神经炎在每日5mg/kg的剂量时并不常见，当病人合并有糖尿病、尿毒症、酗酒或营养不良时易发生周边神经炎，须同时投予pyridoxine。孕妇及患有癫间症者最好亦给予pyridoxine。
同时服用INH和phenytoin时，两者的血中浓度都会增高，应监测phenytoin的血中浓度以调整其剂量。
B. Rifampin(RMP,R)
杀菌性。最低抑菌浓度为0.5mg/ml，口服600mg约1.5-2小时后可达最高血中浓度6-7mg/ml。血液中约75％的药物与蛋白质结合；当脑膜炎时，脑脊髓液中可达治疗浓度。
成人每日剂量10 mg/kg，最多600mg，一次口服。
常见的副作用有胃肠不适、皮疹、肝炎，少见血小板过低的副作用。
以大于10mg/kg的剂量作间歇治疗时偶有血小板过低、类感冒的症状、溶血性贫血及急性肾衰竭等副作用。在10mg/kg的建议剂量下，鲜少发生上述症状。
RMP会加速肝脏对药物的代谢，同时服用其它经肝代谢的药物时，须注意可能影响其效果，口服避孕药可能避孕失败。
C. Pyrazinamide(PZA,Z)
在酸性环境中为杀菌性，对吞噬细胞内的结核菌最具杀菌力。口服20-25mg/kg后2小时可达最高血中浓度30-50mg/ml，对组织穿透力佳，pH5.5时最低抑菌浓度为20mg/ml。
成人每日剂量15-30 mg/kg，最多2g，一次口服。
主要的副作用为肝毒性，在结核病初次治疗标准治疗方式的前二个月治疗中与INH及RMP同时使用，会增加其发生肝毒性的机会。高尿酸血症经常发生，偶尔发生关节痛，急性痛风则较为少见，以salicylates即可缓解PZA引起的关节痛。皮疹及胃肠不适亦曾发生。
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２、 第二线抗结核药物
A. Ofloxacin(OFLX)/Ciprofloxacin(Cipro)
属于新fluoroquinolone类，抑制细菌的DNA gyrase，杀菌性，治疗多重抗药性结核病时，和Amynoglycoside为首选的药物，必须搭配多种其它抗结核药才能奏效，若单独使用于治疗结核病，很快就会引发抗药性！Ofloxacin 剂量每日每公斤体重10-15mg，最好一次饭前服用。Ciprofloxacin则为500-750mg 每日二次。
B. Kanamycin(KM)/Amikacin(AM)
C. Prothionamide(T1321)/ethionamide(T1314)
D. Para-AminoSalicylate(PAS)
E. Cycloserine(CS)
３、 固定成分复方制剂
为杜绝因病人选择服药，只服单一抗结核药物，而发生任何抗药性结核菌的机会，治疗结核病应尽可能采用固定成分复方制剂。病人便于记忆，增加病人按规服药的机会；且便于以尿液颜色监测病人的治疗顺服性。
A. Rifater(RFT)＝[INH+RMP+PZA]
每1锭中含INH 80mg、RMP 120mg、PZA 250mg。成人依体重每增加10kg，则加服1锭，如体重35kg，则应每日一次服用3锭。每日最多5锭。
B. Rifinah(RFN)＝[INH+RMP]
每1锭 [RFN300] 中含INH 150mg、RMP 300mg；每1锭 [RFN150] 中含INH 100mg、RMP 150mg。体重50kg以上者每日服 [RFN300] 2锭，未满50kg者每日服 [RFN150] 3锭。
二、 抗药性结核菌
１、 结核菌产生抗药性的机转
结核菌在分裂中经过自然的随机突变而产生对某种药物的抗药性。不曾暴露于抗结核药物的结核菌，在分裂中发生对INH抗药性的机率为3.5´10-6，对SM抗药性的机率为3.8´10-6，对RMP抗药性的机率为3.1´10-8，对EMB抗药性的机率为0.5´10-4；对第二线药物PAS或KM抗药性的机率约为1´10-6，对T1321、ENV或CS抗药性的机率约为1´10-3。当结核病人肺内有空洞，内含1´107至1´109不具抗药性的结核菌，若只用单一种抗结核药物治疗，结核菌只须经过1次分裂，便可产生10至1,000只抗药性结核菌，抗药性结核菌继续繁殖的结果，病人体内最后全是抗药性结核菌，此即因不当的治疗而造成续发抗药性。
２、 原发抗药性与续发抗药性
长期与抗药性结核病人接触，受到抗药性结核菌感染后发病，尚未接受治疗，结核菌已有抗药性，此类抗药称为原发抗药性(Primary Resistance)；由于从病史上不易可靠地追究病人是否曾在诊所或药局服用过抗结核药物，如病人未曾有过结核病史，而其结核菌已有抗药性，此类抗药另称为初发抗药性(Initial Resistance)；若病人原来的结核菌不具抗药性，经不当治疗后产生抗药性，此类抗药为续发抗药性(Secondary or Acquired Resistance)。
３、 台湾的结核菌初发抗药性情形
Jan. 1993至Dec. 1994间于台湾省慢性病防治局示范中心分离的结核菌株中，598株为无结核病史且未经抗结核治疗者，初发抗药性占了14.9％，对INH抗药者11.4％，SM抗药5.9％，RMP抗药2.8％；初发抗药菌中，只对1种药具初发抗药性者占95.4％，4.6％的菌株对2种以上的药物具初发抗药性，2.7％的菌株同时对INH及RMP具初发抗药性，即多重抗药性结核菌。多重初发抗药性结核菌近十多年来增加得很快。
三、 结核病的治疗原则
１、 病人体内的结核菌分布
A. 空洞内结核菌
中性环境，适合结核菌生长，分裂最快，代谢最旺盛，数目最多，约有1´107至1´109细菌，分裂中容易发生突变而产生对某一种药物的抗药性，是造成续发抗药性主要的地方。对这类结核菌以INH 、RMP、SM效力最强。
B. 固体坏死组织内的结核菌
中性环境，不利结核菌生长，结核菌常会潜伏(dormant)其中而不再分裂，或偶尔分裂，数目约1´102至1´105，即使经过长期的抗结核药物治疗，仍偶有少数潜伏菌(persistor)会存活下来，造成完成结核病治疗后的复发(relapse)。对这类结核菌以RMP最为有效。
C. 吞噬细胞内的结核菌
酸性环境，不利结核菌生长，分裂慢，数目约1´102至1´105。对这类结核菌以PZA最为有效。
２、 治疗原则
结核病治疗的原则，在 (1) 多种有效的抗结核药物合并使用、(2)药物须按规服用、(3)治疗期间须够长。治疗的目标，在以最安全有效的治疗方式在最短的时间内治愈结核病，早日消灭传染源。
A. 多种有效抗结核药物合并使用
依病人体内结核菌数目的多寡，及结核菌对所使用的药物因突变而产生抗药性的机率，决定使用多少种有效的抗结核药物。对一个有空洞的病人，至少应合并使用三种以上有效的抗结核药物。由于胸部Ｘ光对肺内空洞的鉴别力不是顶好，有些不明显的空洞常会被忽略，宜均当成有空洞病人来治疗，即至少应合并使用三种以上有效的抗结核药物。
B. 规则服药
C. 治疗期间须够长
治疗期间，视合并使用之有效药物种类而定，至少须6-9个月，若治疗期间不够长，停药后结核病易复发。
四、 结核病初次治疗
新诊断的结核病人，没有结核病史，没有接受过抗结核治疗，且不曾长期接触抗药性结核病人者，即病人体内的结核菌极可能不具抗药性，均应采用标准治疗方式，较短程的治疗方式，有助于提高病人治疗顺服性。
１、 标准治疗方式
A. 2HRZE/4HRE
前二个月采 [ RFT (INH+RMP+PZA) + EMB ] 每日一次口服，后四个月采 [ RFN (INH+RMP) + EMB ] 每日一次口服。
B. 9HRE
[ RFN (INH+RMP) + EMB ] 每日一次口服，治疗九个月。
２、 监视病人治疗顺服性
A. 传染病报告
结核病人开始治疗时务请填写传染病报告单向医院所在地的卫生局报告，结核病报告的意义如下：
1. 经由完整的报告及结核病人中心登记，可有效掌握结核病疫情，根据结核病流行病学资料订定有效的防痨策略。
2. 基层公共卫生护士可经由定期家庭访视进行卫教、监视并督促病人按规服药及复诊，提供简单的医疗咨询，协助病人与临床医师合作完成长期的结核病治疗。
3. 进行结核病人接触者的检查。
B. 与公共卫生单位充分合作
完成中心登记的结核病人会领到一本由卫生所或结核病防治专责单位（慢性病防治局、院、所）发给的 [结核病就诊手册]，病人就诊后务请在 [结核病就诊手册] 的就诊记录中记录处方及复查结果或其它注意事项，如此，若病人至远地另家医院就诊时，从 [结核病就诊手册] 上的就诊记录即可得知该病人的结核病治疗经过，不致使长期具连贯性的结核病治疗中断；再者，基层公共卫生护士从 [结核病就诊手册] 上的就诊记录或注意事项，可更正确地配合临床医师的医嘱对病人作适当的卫教。
C. 加强病人治疗顺服性
1. 如何知道病人治疗顺服性
a) 不顺服的病人并没有任何特征，无从猜测那个病人没有按规接受治疗。
b) 病情的变化往往和病人是否顺从治疗没有明显相关；未接受抗结核药物治疗的肺结核病人中，约有 25％在二年中自愈；在抗结核药物尚未问世的时代，约有 50％的结核病人可长期维持病情的稳定。
c) 病人常因怕受窘，健忘或疑惧而不敢轻易坦承自己没有按规接受治疗。
d) 核对处方记录是个好方法，但不一定可靠。
e) 点算病人药品存量。
f) 生物侦测，如尿液检查。
2. 如何改善结核病人的服药顺从性
a) 采积极负责的态度，充分提供疾病有关的正确信息，并表现相当程度的关怀，使病人对疾病和治疗有正确的观念。
b) 加强医护人员的专业知识，并强化转诊系统，树立诊断及治疗的权威性，以取得病人的充分信任。
c) 方便病人诊疗：减少病人等待看诊领药的时间、夜间或周末也方便病人看诊、治疗地点近或提供交通接送、语言相通、提醒病人看诊或领药时间、提供儿童游乐设施、完全免费、简单方便的诊断检查、礼貌的招呼、免费咖啡或饮料....等。
d) 简明的治疗内容：减少药品的种类及数量、避免不必要的处方、减少服药的次数、避免复杂的服药时间、配合病人的作息时间投药、采用固定成分剂量之复方药……等 。
e) 缩短治疗期间。
f) 采用效果好且副作用少的治疗方式。
g) 治疗期间充分了解病人服药情形，随时协助病人解决治疗时可能发生的问题，并适时提醒病人按规治疗。
h) 完全监督治疗（Supervised Therapy）。
D. 直接监督治疗（DOTS）
「送药到手，服药入口，吞了再走」，由医护人员或可信赖的相关人员，将每一剂抗结核药物交给病人，确实看着病人把药吞下。如能作到直接监督治疗，可考虑采用每周2次或每周3次的间歇治疗以节省监督的人力。以每周2次投药的间歇治疗为例，各种抗结核药物的成人每次建议剂量分别为INH 15mg/kg，最多900mg；RMP 10mg/kg，最多600mg；PZA 50-70mg/kg，最多4g；EMB 50mg/kg；SM 25-30mg/kg，最多1.5g。
３、 治疗效果之评估
A. 结核菌检查
痰检查结核菌阳性者，每月应作痰液结核菌培养检查，直至阴转，服药期满时应再作痰液结核菌培养检查；在标准治疗方式治疗下，90％以上的病人痰检查应在治疗3个月内阴转。
B. 胸部X光检查
开始治疗时、治疗满2个月、满6个月或完成治疗时，至少应有三次胸部Ｘ光的检查。新诊断的肺结核，若没有并发症，在治疗满2个月后，胸部Ｘ光的病灶约可吸收50％；若治疗满2个月的胸部Ｘ光没有变化且开始治疗时痰液结核菌培养阴性，则可能为纤维钙化病灶；若治疗满2个月的胸部Ｘ光恶化，须怀疑病人的治疗顺服性、抗药性结核菌或诊断错误。
C. 临床症状
４、 监视药物副作用
结核病治疗之初应检查基本之肝功能，如GOT、GPT、Bilirubin；肾功能如 Creatinine；CBC、Platelet count；服用PZA者须检查Uric Acid；服用EMB者须检查视力。
治疗期间每月至少应复诊一次观察临床症状，评估是否有可疑的副作用发生，如有症状疑似药物副作用时，即须再作适当的检验确认。
５、 完成治疗
A. 服药期满（Treatment Completed）
依标准治疗方式，在治疗期间内按规服完所有药物，且治疗期间病情如预期改善，但停药时痰液结核菌培养没有作或结果不明。
B. 治愈（Cure）
菌阳病人，服药期满，且停药时痰液培养没有结核菌。
五、 结核病再次治疗
１、 完成治疗后复发 ( Relapse )
曾接受抗结核治疗而完成治疗或治愈，再经细菌学诊断（涂片或培养）为结核病的病例。使用原来的治疗方式重新治疗。除非经证实细菌有抗药性。