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山西省儿童医院
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- 聋病的临床基因诊断概述
- 作者:王勤学|发布时间:2008-10-05|浏览量:2189次
耳聋的流行病学概况
最新的流行病学统计结果显示:每1000个新生儿中平均有1.3-2.3名耳聋患儿,他们中的50%属于遗传性耳聋,其中,75%-80%归为常染色体隐性遗传,常染色体显性遗传则占到18%-20%,少数为线粒体遗传、X-连锁遗传或其他染色体疾病。此外,有相当比例的婴幼儿在两三岁左右会发生迟发性耳聋,与每年30000名患重度或极重度耳聋的新生儿一起,构成了我国每年新发生的耳聋儿童达8万名的庞大数字。山西省儿童医院耳鼻喉科王勤学
二、临床耳聋基因诊断概述
我们通过耳聋基因诊断,期望达到什么样的目的呢?
第一、在 分子水平上明确病因,确定导致耳聋的基因缺陷。第二、预防耳聋的发生。第三、指导耳聋的治疗。第四、判断耳聋患者的预后,提前预知综合症型耳聋患者其它器官可能发生的异常,及早提出预防措施。
通过成功的耳聋基因诊断,在临床上就可以进行耳聋的遗传咨询,并通过产前诊断,避免耳聋患儿的出生!
三、耳聋常见的遗传模式
临床上常见的耳聋基因的遗传模式有以下三类:
1.常染色体显性遗传
常染色体显性遗传方式是说,人体只要带有一条突变的等位基因,就可能发生耳聋,另一条等位基因可是正常或突变的基因。在这种遗传方式下,只要父母任何一方带有一条突变的等位基因,其后代就会有50%的几率遗传到该突变的等位基因并因此而发病;另50%未获得该突变基因的后代则不会发病。如图1所示:
2.常染色体隐性遗传
在常染色 体隐性遗传方式中,只有当两条等位基因均为突变基因时,后代才可发病。在常染色体遗传模式下,当家庭中父母均为突变基因的携带者时,其后代同时既拿到父亲突变的等位基因,又拿到母亲突变的等位基因的几率为25%,也就是该后代发病的几率是25%。另有50%的几率是后代获得一条突变基因,一条正常基因,从而成为同其父母一样的携带者。同时拿到父母正常基因的概率是25%,后代不发病,也不会成为携带者。如图2所示:
3.线粒体遗传
线粒体遗传模式的特点是,所有突变基因都是通过母亲往下传,男女都能发病。因为通过母亲的线粒体传给后代,所以经常会造成一个发病大的家庭。
如图3所示:第一代女性的六个子女中,一个正常,两个部分发病,三个耳聋很重。第二代第7号女性成员的所有后代都发生了耳聋,这是母系遗传的一个特点。
四、GJB2基因突变的检测和快速筛查
在中重度先天性耳聋中,GJB2基因突变的监测和快速筛查非常重要。
1. GJB2在世界上的分布情况:
GJB2是高加索人群常见的致聋基因(高加索人群分布在欧洲、美国、东欧、西欧等地区,白种人大部分属于高加索人群),35delG 缺失是导致高加索人群耳聋最常见的一个突变。在犹太人群中,另外一个突变热点就是167delT缺失。在东亚人群(中国、日本、南韩等地区),热点突变是 235delC 缺失,经流行病学调查,这个缺失在中国非常常见。
2.GJB2 235 delC突变在中国的分布情况
在对中国3029例重度耳聋患者的GJB2 235 del C缺失突变的筛查结果发现:238 例带有纯合GJB2 235 del C缺失突变,即两条等位基因都带有突变;259例带有杂合GJB2 235 del C缺失突变 ,即带有一条突变的等位基因。该基因突变总的检出率是16.4%。
3.GJB2 基因突变的多态性和检出率
在对1190例耳聋患者和301例正常对照者所做的GJB2全序列分析中,发现GJB2 突变呈多态性,突变频率很高。大多数致病突变为框架位移突变(即插入或缺失非3 的整数倍的核苷酸时,导致转译时密码子的阅读出现错误),88%的GJB2耳聋患者携带的是235delC缺失突变。另外,我们确定79 G>A和341A>G是正常的多态,在正常人群里我们发现有 3% 的个体携带有GJB2致病性突变,这是我们国家GJB2遗传性耳聋高发的一个很重要的原因。
图4显示的是GJB2基因突变的分布和频率。由图可见,235突变的检出率非常高,在1190例耳聋患者中,有315例是235delC等位基因的缺失,其次是299-300 AT缺失的突变,第三位是176del16位点的缺失突变。由此可见,GJB2基因突变的发生率非常高,突变的形式多种多样。
4.GJB2基因突变的检测对象
一般说,不明原因的双侧中重度感音性耳聋都应该做GJB2基因突变检测;对于先天性双侧中重度感音性耳聋,由GJB2基因突变导致耳聋的可能性是非常大,尤其应作GJB2基因突变检测。
5.GJB2基因突变检测的意义
通过GJB2突变基因的检测,可以明确耳聋的分子病因,从而避免为了排除综合征性耳聋所做的其它病因学检查。同时,配合新生儿的听力筛查手段,可以及早明确GJB2基因突变导致的耳聋,由于GJB2耳聋有着良好的电子耳蜗移植的治疗效果,可进行早期听力康复。
6.GJB2 基因突变病例举例
病例1:患儿语言发育不良,听力检查显示重度感音性耳聋,2岁时行电子耳蜗移植术。患儿父母及双方家族均无类似病例。 经基因突变检测分析,发现患儿GJB2基因第235位点C缺失,导致在转译时终止密码子提前出现,其蛋白产物大大短于正常产物,蛋白功能严重异常,导致耳聋。
诊断结果提示:患儿的先天性耳聋是由于GJB2基因突变导致的,其父母均为该突变基因的携带者,再次生育聋儿的几率为25%。通过进行产前诊断可以避免聋儿的出生。
病例2:一男性患儿,6岁,先天性耳聋。ABR显示双侧听力大于100 db, 父母听力正常,母亲怀孕4个月。
通过基因检测,发现该患儿的GJB2 基因带有两个突变:一个是GJB2 235 del C,一个是508 ins AACG插入突变。他父亲携带GJB2 235 del C突变;母亲携带508 ins AACG突变。由此可知,该患儿属于遗传性耳聋,其父母生育的再发风险是25%,可行产前诊断。
因怀孕4个月,故直接抽取羊水,提取DNA对胎儿进行检测。检测结果显示:胎儿仅带有父亲的GJB2 235 del C突变,而没有遗传到母亲的突变。因此胎儿不会重复先证者的遗传性耳聋。胎儿发生耳聋的机会与正常人群相同。
五、SLC26A4基因突变的检测和快速筛查
1.大前庭水管综合征概述
SLC26A4基因突变所导致的大前庭水管,常合并耳蜗和半规管畸形,如耳蜗转速不够,前庭池扩大、半规管壶腹扩大等。此类患者的听力呈进行性或波动性下降,与轻度的头部外伤有密切关系。典型表现为:患儿出生后学话较晚,两三岁才学会说话,口齿略有不清。常在五、六岁时因突然的外伤或其他的不明原因而致听力突然下降。 图5所示为颞骨CT,箭头所示为正常的前庭水管,可见前庭水管非常窄,前庭后的骨质非常密实,很好地隔绝了前庭和颅腔之间的空间。
图5所示为颞骨CT,箭头所示为正常的前庭水管,可见前庭水管非常窄,前庭后的骨质非常密实,很好地隔绝了前庭和颅腔之间的空间。
图6所示为扩大的前庭水管,由图可见前庭水管呈三角形扩张,骨质呈三角形缺损,这就导致颅腔内的压力很容易传导到很小的前庭,它会因为一个轻微的外伤或颅内压力的增高而导致前庭环境剧烈的变化,最终导致耳聋。
对该病例进行基因诊断,结果显示为SLC26A4-VS7-2 A-G纯合突变所导致的前庭水管扩大。
在对大前庭水管综合征与SLC26A4基因之间的关系研究中发现,95%的大前庭水管患者存在该基因的突变,表现为纯合突变、复合突变或杂合突变。提示该类患者存在SLC26A4的高频突变及热点突变。
2.大前庭水管综合征的筛查结果
在对赤峰地区的135例聋哑患儿的基因筛查中,通过对基因热点突变的筛查,发现了18例大前庭水管的患者;进一步通过热点区域的筛查,新发现4例大前庭水管综合征的患者;最后,通过对SLC26A4基因的全序列分析,又新发现2例。即在135例聋哑患儿中,共发现24例大前庭水管综合征的病例,该基因突变的发病率达到17.8%。
在对全国较大范围的大前庭水管综合征的筛查中,进一步提示了大前庭水管综合征的高发病率。对中国21个城市的1488名重度感音神经性耳聋患者进行的筛查结果显示:77名患者带有SLC26A4 IVS7-2 的纯合突变,115名耳聋患者带有IVS7-2 A>G杂合突变。即在重度感音性耳聋患者群中,仅此突变的携带率就达到12.9%,可见大前庭水管综合征的发病在中国耳聋人群中具有普遍性。据推测,大前庭水管综合征的发病率,在中国耳聋患者人群中达到20%左右,与 GJB2的发病率基本相当。
3.SLC26A4基因突变检测的意义
1.明确耳聋的分子病因学诊断。
2.指导患儿日常行为及注意事项。
由于SLC26A4基因突变可引起甲状腺肿,通过基因诊断可提前注意这种情况的发生。另外该基因突变的患儿不适合做剧烈的体育活动,一旦发生头部外伤,就可能引起的听力突然下降。
3.由于该基因突变的高突变率、高检出率,很适合做产前诊断和筛查。
4. SLC26A4基因突变病例举例
病例1:16岁,女性,5岁时发现听力差,发音不清,测听结果显示轻中度耳聋,父母听力正常。耳聋基因检测结果显示:患者带有两个SLC26A4 IVS7-2突变,母亲带有一个SLC26A4 IVS7-2突变,父亲没有该突变。颞骨CT证实患者为大前庭水管综合征的患者。
病例2:男孩,6岁, 迟发性耳聋,ABR显示 L/R 80 dbnHL. CT显示大前庭水管综合征,父母听力正常,现在母亲怀孕有6周。
基因检测证实,先证者带有两个突变:一个是IVS 7-2的突变,一个是IVS 15+5 的这么一个突变。父亲携带的是: IVS 15+5的突变, 母亲携带的是IVS 7-2的突变。
由基因诊断结果证实:此患儿是大前庭水管综合征的患者。其父母再生育聋儿的风险是25%。对该孕妇在怀孕十一周时,取羊绒毛膜组织进行DNA提取,做基因检测。
经基因型分析证实,胎儿携带有父亲的IVS 15+5的突变,但未携带母亲的突变。由此可知:胎儿不会复制先证者的听力结构,患耳聋的风险等同于正常人群。出生后检测,胎儿听力正常。TA的其他文章: