耳聋的遗传咨询

一、 遗传性耳聋的发病概况

耳聋在我国的发病率很高，据统计目前我国有两千多万聋哑人。新生儿耳聋发病率已达1-3‰，每年出生的聋儿约有3万。通过对耳聋致病因素的调查与研究，发现至少50%的先天性耳聋是由遗传性因素导致（也就是遗传性耳聋），由环境因素导致者占20％－25％，余下的25％－30％是散发性病例。在遗传性耳聋中，75-80% 是常染色体隐性遗传，18-20% 为常染色体显性遗传，其余为线粒体疾病、X染色体-连锁遗传或染色体疾病等。此外，大约有30万生有一个聋儿的育龄夫妇面临再次生育聋儿的风险。 山西省儿童医院耳鼻喉科王勤学

二、耳聋基因诊断现状

由于耳 蜗结构的复杂性、耳聋表型的相对均一性以及临床常规电生理测听检查、血液生化检查、酶学检测的非特异性，使临床医生和遗传学工作者不能准确地解析耳聋病因，以致难以确定遗传模式和预测再发风险。

近年随着人类基因组计划的实施与完成，大量与耳聋相关的基因被定位及克隆，耳聋基因诊断技术也随之应运而生。通过耳聋基因诊断，我们可以在分子水平上明确耳聋的病因，从而可以预防耳聋的发生，指导耳聋的治疗，判断耳聋的预后，同时也使耳聋遗传咨询更加客观、准确、全面，也使针对遗传性耳聋家庭的产前诊断成为了可能。

三、最常见的三种与耳聋相关的致病基因

1.GJB2基因

GJB2基因是先天性重度耳聋的主要致病突变，20％的先天性耳聋与此基因突变有关。GJB2 235 DelC 突变是中国人口的热点突变。在对1190例中国聋哑人的GJB2基因筛查中，发现88％的GJB2耳聋患者携带有235 DelC突变。

GJB2基因突变引起的耳聋主要以常染色体隐性遗传方式。如果父亲和母亲均是该基因的正常携带者，其后代同时获得父母突变基因的几率为1/4，成为耳聋患者，同时获得非突变基因的几率也是1/4，其听力正常并且未携带突变基因。其后代有1/2的几率是从父母分别获得一个突变基因和一个正常基因，而成为跟父母一样的突变基因的携带者。

如图1 所示： GJB2基因除了在聋哑人中具有较高的发病率，在正常人群中也有一定的突变携带率。我们在对301例正常人群GJB2全基因筛查中，发现正常人群的GJB2突变基因携带率约为2-3% 。

2.SLC26A4基因（也称PDS基因）

在先天性和进行性耳聋基因患者中，接近20％是由此基因突变导致的。PDS 基因突变主要导致一种颞骨畸形，也就是大前庭水管综合症。它主要遵循常染色体隐性遗传方式。在正常人群中PDS突变基因的携带率也大约2-3% 。 图2箭头所示即为大前庭水管。

3.线粒体DNA A1555G突变

在一项对近2000名中国耳聋患者的线粒体A1555G突变筛查中，发现4％的聋哑人此检查呈阳性。携带此基因突变的个体，对氨基糖甙类药物异常的敏感，单次计量的氨基糖甙类药物的使用即可导致此基因突变携带者发生重度的听力损失，而且听力损失是难以逆转的。（氨基糖甙类药物主要是指链霉素、青钠霉素、小诺霉素、妥目霉素等，由于它抗菌普广，价格低廉，在我国广大的不发达地区，特别是农村地区，应用非常广泛。）

线粒体基因突变所导致的药物性聋，主要是遵循母系遗传方式。该方式的特点是：女性可以将突变传递给后代，而男性则不会把基因突变传递给后代。女性将突变全部都传给了后代，后代不分性别，都成为了线粒体基因突变的携带者；他们如果接触了氨基糖甙类药物就会发生耳聋。男性基因突变携带者不会将突变基因传递给后代。

四、耳聋遗传咨询基本情况

耳聋遗传咨询是指由遗传学者及临床医生根据遗传学评估结果及耳聋基因检测结果解答耳聋患者及家属提出的有关 耳聋的病因、是否有遗传性、遗传方式、诊断、治疗及预防等问题，估计患者子女再发风险，并提出建议及指导，以供患者及亲属参考。

耳聋遗传咨询的意义主要是它可以减轻患者身体和精神上的痛苦，减轻患者及其亲属的心理压力，帮助他们正确对待遗传性耳聋、了解耳聋发病率，采取正确的预防、治疗措施，从而最终降低人群遗传性耳聋的发病率。

耳聋遗传咨询的对象，主要有以下几类：

第一是已生育聋儿的正常夫妇询问再发风险者。

第二是有耳聋家族遗传史的正常夫妇，担心后代会遗传此病者。

第三是未婚或已婚的男女双方均为聋哑人或其中一人为聋哑人,需要给予婚前婚配指导或婚后生育指导者。

第四，GJB2和PDS基因在正常人群中也有一定的携带率，所以有婚配或生育要求但无耳聋家族遗传史的正常人也在耳聋遗传咨询服务对象范围之内。

五、耳聋遗传咨询的三大步骤

(一) 首先是遗传学评估。

遗传学评估主要包括询问病史，体格检查，听力学检查及影像学检查。

1.通过遗传学评估，我们可以首先排除智力因素导致的言语障碍，由于遗传性耳聋多表现为双侧耳聋，所以通过体格检查和听力学检查可以排除单侧耳聋的情况。

2.通过体格检查还可以排除患综合征型耳聋的情况。

3.通过详细的家族史调查，可以排除常染色体显性遗传的可能性。

4.通过影像学检查，我们可以判断患者是否有大前庭倒水管、Mondini畸形等内耳结构的异常。

(二) 其后进行耳聋遗传基因检测。

对于以上排查为阴性的患者， 我们可以进行常规的耳聋基因检测。耳聋基因检测主要是检查以下常见的耳聋基因。

第一是线粒体基因A1555G突变的筛查。

第二是GJB2全基因测序。

第三是PDS基因突变热点区域的检测。由于PDS基因主要导致大前庭倒水管等颞骨畸形，所以对于CT显示大前庭倒水管综合征、Mondini畸形等内耳结构异常者，PDS基因是重点筛查基因。

(三) 最后提供遗传信息。

通过遗传学评估和耳聋基因检测的结果，我们可以向咨询对象提供以下遗传信息。

（1）对于已生育聋儿的正常夫妇询问再发风险者，我们有以下三种情况：

1.第一若患儿经过耳聋基因检测，发现他是线粒体DNA A1555G阳性者，那么我们所提供的信息主要有以下几点： 患者是由线粒体DNA A1555G突变所导致的遗传性耳聋：他的发病是与使用耳毒性药物也就是氨基糖甙类药物密切相关，此遗传性耳聋遵循母系遗传方式。所以母亲及其所有后代和母系家庭成员均为线粒体DNA A1555G突变携带者，并且她们都应该终生禁止使用氨基糖甙类药物，以防止耳聋的发生。 对于此类家庭，我们都会给家庭成员分发一个用药指南的卡片，上面就列出了常见的氨基糖甙类药物，以便患者及其家庭的母系成员在到医院去就医时，可以出示给医生，以防止不慎应用氨基糖甙类药物而出现听力上的损失。

 2.第二种情况是，经过基因检测，患者检测出是GJB2纯合或复合突变，或者是PDS纯合或复合突变 。提供的信息主要有以下几点： 确定患者是为GJB2或PDS基因突变所导致的遗传性耳聋，那么按理论上讲，父亲和母亲都应该为相应突变基因的携带者。GJB2耳聋和PDS耳聋均遵循常染色体隐性遗传方式，那么父母再生育耳聋患儿的风险为1/4。当父母的基因型明确之后，再生育前可以行产前诊断判断胎儿的基因型,从而可以预测胎儿出生后的听力状态 。

对于PDS检测是阳性的家庭，一般这些患者都是大前庭倒水管综合征的患者，我们都会给他分发一个注意事项的卡片，以指导这些家庭注意，注意日常的护理工作。 卡片如右图所示： 3.第三种情况是患者及父母的耳聋基因检测均为阴性。

此类患者由环境因素导致耳聋的可能性大大的增加了，而遗传因素导致的可能性则大大降低，但是耳聋基因检测并不能排除少见的遗传因素。所以再次怀孕时，少见的遗传因素和环境的致聋因素依然还是存在的，所以建议家庭做好围产期的保健护理工作，尽量减少接触致聋因素的机会。

（2）对于正常夫妇询问后代患耳聋风险者，有以下几种情况： 1.通过耳聋基因检测，如果夫妻一方 是线粒体DNA A1555G突变携带者，而另外一方耳聋基因检测是阴性的，那么当丈夫是线粒体DNA A1555G突变携带者时, 由于线粒体，线粒体疾病遵循母系遗传方式，所以丈夫的突变是不会传给后代,那么 后代与其他正常夫妇的后代患耳聋的几率是相同的。但是如果妻子为基因突变携带者时, 那么后代将不分性别，将都会是基因突变的携带者,但后代只要终生避免接触氨基糖甙类抗生素药物就可以预防耳聋的发生。

2.第二种情况是若夫妻一方为GJB2或PDS基因突变携带者，而夫妻的另一方为相同基因突变的携带者，这个意思就是说夫妻同为GJB2基因突变的携带者或者是夫妻同为PDS基因突变的携带者，那么他们后代将有25%的耳聋风险, 但是这类的夫妻，可以在生育生育前进行产前诊断来判断胎儿的基因型，防止防止聋儿后代的出生 。

3.第三种情况是丈夫是GJB2基因的携带者，而妻子是PDS基因突变携带者，也就是说两个人所携带的基因突变的基因型是不一样的，那么他们的后代将有25%的几率成为GJB2或/和PDS基因突变的一个携带者。但不会发生GJB2或PDS耳聋。

六、小结

通过遗传咨询的实践与研究，我们可以得出以下结论：

1.基因诊断是耳聋遗传咨询的有力工具。

2.基于基因诊断的耳聋遗传咨询可提供更全面、客观、准确的遗传信息与指导。