聋病的临床基因诊断

一、氨基糖甙类抗生素相关的线粒体基因突变

经调查，大部分氨基糖甙类抗生素致聋家系遵循母系遗传方式，即线粒体遗传方式。国内外学者均证实：线粒体基因第1555位点A-G的均值性点突变和氨基糖甙类诱导的耳聋关系非常密切。 山西省儿童医院耳鼻喉科王勤学

导致此类听力损害的原因是：携带有A1555G突变或C1494T突变的个体，该突变会导致线粒体空间结构的变化，使其结构与细菌DNA的结构相近，由于抗生素是通过与细菌DNA的特定基因位点结合，以阻断细菌的复制过程而发挥抗菌作用，同样，此变化会使得线粒体基因与氨基糖苷类抗生素的结合特别紧密，从而导致线粒体基因的复制表达发生异常，引起听力下降。

临床上常用耳聋基因试剂盒进行诊断。该试剂盒用于常规的临床诊断、新生儿的筛查、孕期的母亲筛查，和病因学的筛查手段。通过筛查，找出氨基糖甙类抗生素的敏感个体，予以早期预防耳聋的发生。 在一项对3750例耳聋患者的筛查中，筛查出144例患者携带有线粒体A1555G突变，其中一半患者来自母系遗传耳聋家庭，其发病多与氨基糖甙类抗生素用药有关，由此显示出此类筛查的预防性意义。

在家系调查中，平均每发现一个携带线粒体DNA A1555G突变的患者，可发现其家庭平均有2-3个耳聋患者，同时有十个正常听力的母系成员，这些正常听力的母系成员同样携带着此基因突变，在他们没有应用氨基糖甙类抗生素之前，听力还维持在很好的水平。所以发现144个阳性患者就代表发现了1440个对氨基糖甙类抗生素高度敏感的听力正常个体，对他们正确的用药指导可以有效预防耳聋的发生。

 

A1555G 筛查和诊断的意义

1. 阐明了耳聋的病因。

2. 提示了耳毒性药物导致耳聋的一个情况。

3. 对其他未发病的母系成员具有预防意义。

4. 通过孕期母亲或新生儿筛查可以预防散发性耳毒性药物致聋。

病例1：甘某某，女性，因外伤进行抗生素治疗，应用盐酸异帕米星，后出现耳鸣、高频听力下降。

家族情况：母亲听力稍差、长兄应用庆大霉素后听力下降，三哥听力差，可能用过庆大霉素。

基因检测结果显示，患者是A1555G阳性的个体。由此可见，患者是典型的母系遗传性耳聋，用药应极为谨慎，特别是那些新型的氨基糖甙类抗生素。

病例2：图1是一个母系遗传的药物性耳聋家庭。箭头显示的是两个先证者，一个是哥哥，一个是他的小妹妹，他们两个都是因为用了庆大霉素和链霉素导致的重度耳聋。在这个家庭中，已有5个个体发生了耳聋，还有16个携带者未发生耳聋，通过基因诊断，对此16个携带者有很好的预防性指导的意义。

另外，此病例是从广东把血样寄到北京来做出明确诊断的。由此可见，远程诊断的方式通过发展和完善，可以大大减轻患者的经济负担。

二、耳聋基因诊断的对象

1.先天性耳聋，为重点筛查对象。

2.双侧感应神经性耳聋患者。

3.大前庭导水管的患者，95-98%的大前庭导水管患者可以检测出突变基因，明确分子学病因。

4. 有家族史的耳聋患者。

5. 遗传性耳聋家庭成员再生育前。

6. 正常夫妇生育前做预防检测。

三、基因诊 断的遗传学咨询

以往由于没有基因诊断的手段，不明确耳聋的分子学病因，对于耳聋很难作出准确的遗传学指导。当基因诊断技术诞生后，就可以对耳聋做出准确的指导，并通过产前诊断来避免耳聋患儿的出生。

病例1：图2 是一个典型的中国人家系图，黑色实心方框代表一个男性耳聋患者，经检测是GJB2 235的纯合突变，另外有七个个体也是GJB2 235杂合突变的携带者。这就提示一个遗传性耳聋患者的家庭里面，往往有一个比较大的携带者群体，他们的每一次再生育都有发病的风险，需要通过产前诊断来预防。在这个家庭中，患者的父母是携带者，子女也全是携带者，此患者百分之五十的兄弟姊妹也是携带者，甚至其兄弟姐妹的子女也很可能是携带者，因此，不但遗传性耳聋患者本人应注意，他的直系亲属也同样应预防此遗传性耳聋的发生。

病例2：先证者，男孩，6岁，双侧重度感音性耳聋，语言能力差。母亲怀孕6个月，父母听力正常。希望通过检测来预测胎儿的听力情况。

检测结果：父母亲常见的耳聋基因都正常，先证者常见的耳聋基因包括GJB2、SLC26A4 和线粒体A1555G也都正常，胎儿产前诊断结果也正常，因此判断胎儿患常见遗传性耳聋的可能性比较小。

4个月后，新生儿顺利通过新生儿听力筛查。

在耳聋基因诊断中，阳性结果可确定为遗传性耳聋；阴性结果提示由环境因素致聋的可能性增加。由环境因素致聋的患者再次生育时，完全重复患者的可能性较小。

四、基因诊断在聋哑人婚配生育指导中的作用

耳聋基因诊断对于聋哑人夫妇的生育指导作用非常显著。对聋哑人病因的调查显示：环境因素估计占40-50%左右，GJB2耳聋大约占20%左右，大前庭水管或称SLC26A4耳聋大约也占20%，线粒体基因突变导致的耳聋大约占3%，病因不明的遗传性耳聋估计占到7-17%左右。

聋哑人婚配有一定的婚配模式。

1.如果夫妇双方均是由环境因素导致的耳聋，他子女患耳聋的机率比较低，基本与正常人夫妇后代患耳聋的机率是相同的。

2.如果夫妻一方是遗传因素致聋，另一方是环境因素致聋，他们子女患耳聋的机率为2%到3%左右，和遗传性耳聋在正常人群里的突变携带率非常有关系。较正常夫妇后代患遗传性耳聋的机率高50到100倍。并且子女100%是突变基因的携带者。

3.夫妻双方是由同一种遗传病因导致的，如果丈夫一方是由GJB2突变导致的耳聋，妻子也是GJB2导致的耳聋，他们的孩子100%都会发生耳聋，也是GJB2突变导致的耳聋。如果丈夫是由SLC26A4导致的大前庭水管患者，妻子也是大前庭水管患者，他们的孩子也会100%患大前庭水管耳聋的疾病。如果丈夫是由一种遗传性因素导致的，如GJB2，而妻子是由另一种遗传因素导致的，如SLC26A4，他们生育的危险则约等于2%到3%。子女也都会是GJB2 或者是SLC26A4基因突变的携带者。

由此可见，对遗传性耳聋夫妇的基因检测非常重要，所以要及早对聋哑人群进行基因筛查和诊断，以明确病因，从而在择偶时，可以有意识地避免选择相同基因型的耳聋患者做配偶，减少后代发生耳聋的风险，做到优生优育。