经小隐静脉插管予以阿加曲班和尿激酶区域给药治疗急性下肢深静脉血栓的研究

下肢深静脉血栓形成(ldvt )是较常见的周围血管疾病。近年来各大型血管外科中心逐步开展导管直接溶栓(cdt)治疗髂股静脉血栓，显示出较好临床效果与安全性；同时各种靶点更准确且副作用更轻微的新型抗凝药物逐步用于临床。阿加曲班是一种人工合成单价小分子直接凝血酶抑制剂，既能抑制游离的凝血酶原，又因其分子量小，还能进入血栓内部，灭活血栓内部的活化凝血酶。小隐静脉(ssv)是下肢主要浅静脉系统之一，于?窝或更低位置汇入?静脉。目前关于经ssv行cdt的报道鲜见且多为操作技术层面，阿加曲班的应用也以经外周静脉给药为主，鲜见关于经cdt予以阿加曲班区域给药治疗急性ldvt的报道。有鉴于此，我们2009年7月~2010年10月临床开展了“经ssv插管予以阿加曲班和尿激酶区域给药治疗急性ldvt”的临床研究，和同期经外周静脉予以阿加曲班抗凝基础上溶栓治疗急性ldvt进行了比较，现报道如下。南方医科大学南方医院血管外科周忠信

1 资料与方法

1.1 一般资料

本组56例急性ldvt患者中，男27例，女29例，年龄20～64岁，平均40±6.2岁，中位年龄40.5岁；病程6 h～72 h，平均34.2±7.8 h，中位病程34.7 h。左下肢49条，右下肢3条（1例合并隐匿性肺动脉栓塞），双下肢4例，共有患肢60条。

1.2 临床表现

56例60条肢体均有明显的肿胀、钝痛和沉重感，其中35例38条肢体为整条下肢肿胀（1条肢体出现股白肿），18例19条肢体为小腿肿胀，3例3条肢体为小腿肿胀；30例33条肢体皮温升高，21例23条肢体合并小腿蜂窝组织炎。33例35条肢体可见浅静脉充盈，24例25条肢体homans征阳性。

1.3 检查

56例ldvt均行下肢静脉超声检查，明确混合型24例（27条肢体）, 周围型5例, 中央型17例（18条肢体）。急诊血液学检查提示：血清d-二聚体765~4215 ug/l，平均1455±210 ug/l，血清纤维蛋白原（fbg）3.1~5.5 g/l，平均3.8±0.6 g/l。入院患肢平均周径：踝上5 cm为26.5±4.2 cm，膝下10 cm为37.6±5.8 cm，膝上10 cm为50.0±7.6 cm。13例急诊行胸部cta检查，明确1例合并右下肺动脉部分栓塞。

1.4 入选标准

本研究的入选标准为：⑴发病72 h内急性ldvt，⑵血清fbg≥3.0 g/l，⑶无合并严重外伤、脑出血、内脏出血、活动性胃十二指肠溃疡，⑷各种手术后超过10 d，⑸无合并难以控制的高血压、患肢偏瘫或运动障碍、妊娠期或产褥期、过敏体质及晚期恶性肿瘤患者，⑹诊治依从性好，能配合随访，⑺充分告知后同意该临床研究并签署知情同意书。

1.5 治疗方法

1.5.1 ssv穿刺或切开置管 患肢小腿中段予以止血带暂时阻断静脉回流，直接以18 g前壁针穿刺ssv成功后插入4 f鞘。在0.035超滑导丝引导下直头多侧孔造影导管进入?静脉，造影明确下肢深静脉血栓范围以及腔静脉有无血栓（右下肢ldvt、髂总静脉或合并腔静脉血栓者予以经右颈内静脉行腔静脉滤器植入术），导丝导管继续上行插过血栓近心段头部，交换为4 f溶栓导管（导管头端灌注长度12~18 cm），至灌注段完全插入血栓近心段内^[6]。溶栓导管尾端接三通管，分别持续灌注尿激酶（1.5～2.5 wu/h，根据体表面积适当微调）和阿加曲班（首日40 mg，2～7天为20 mg，根据体表面积适当微调）。穿刺不成功者，取外踝与跟腱连线中点做1 cm皮肤横切口，暴露ssv起始段，剪开ssv前壁置入4 f鞘和溶栓导管。每12～24 h适当后退溶栓导管以调整灌注段在血栓中的位置^[6]。治疗第5～6天，加服华法林（2.5 mg/d），第7天经溶栓导管造影观察溶栓效果后以华法林维持抗凝。

1.5.2 经周围静脉抗凝溶栓 选择患肢足背静脉、手背及颈部浅静脉，予以经静脉留置针持续滴注尿激酶（1.5～2.5 wu/h）和阿加曲班（首日40 mg，2～7天为20mg）。治疗第5～6天加服华法林（2.5 mg/d），完成疗程后以华法林维持抗凝。

1.6 分组

采取拆信封的方式，将56例符合条件的急性ldvt随机分为两组，其中21例（24条肢体）为研究组，予以经ssv插管予以cdt，35例（36条肢体）为对照组，经外周静脉予以阿加曲班和尿激酶。经秩和检验，两组患者性别组成无统计学差异( p > 0. 05)；经独立样本t检验，两组患者在年龄和血清fbg水平无统计学差异( p > 0. 05)；经f检验，两组患者的病程和血清d-二聚体水平无统计学差异( p > 0. 05)；经威尔科克森检验，两组患者的临床分型无统计学差异( p > 0. 05), 故两组资料具有可比性，具体数据（表1）。

表1 研究组和对照组一般情况表

tab. 1 the demographies of research and control group

因素	研究组	对照组	统计值	p
性别组成
男(例/肢)	11/12	16/16	u=0.22	p > 0. 05
女(例/肢)	10/12	19/20
年龄(y)	41±5.3	40±6.7	t=0.29	p > 0. 05
fbg(g/l)	3.9±0.8	4.0±0.7	t=0.35	p > 0. 05
d-二聚体(ug/l)	1452±275	1516±268	f=0.42	p > 0. 05
病程(h)	35.0±8.4	35.3±8.6	f=0.28	p > 0. 05
血栓分型
中央型(例/肢)	7/8	10/10	v=0.47	p > 0. 05
混合型(例/肢)	9/11	15/16
周围性(例/肢)	2/2	3/3

1.7 监测指标和疗效评价

治疗前、3天、6天、9天和30天⑴凝血指标：包括血清fbg和d-二聚体）；⑵患肢的周径（踝上5 cm、膝下10 cm和膝上10 cm）；⑶治疗前和第9天采用周围血管检查仪监测患肢静脉回流情况；⑷治疗前和第9天以经cdt行血管造影或血管彩超监测患肢静脉血栓的消长。

1.8 疗效判定标准

以治疗前后dsa了解患肢静脉血栓的消长和静脉内血流，以超声检查了解治疗前后静脉回流量的变化，⑴痊愈（3分）：下肢深静脉完全显影，管壁光滑无残留血栓；⑵显效（2分）：下肢深静脉回流通畅，有附壁血栓，管腔直径丢失≤1/3；⑶有效（1分）：深静脉血栓残留，静脉有血液回流，管腔直径丢失＞1/3；⑷无效（0分）：深静脉血栓无或部分溶解，血管管腔未通。以痊愈和显效肢体数占总数百分比为总显效率，以痊愈、显效和有效肢体数占总数百分比为总有效率。

1.9 安全性判定标准

治疗期间出现抗凝溶栓的相关并发症，包括：⑴治疗期出现胃肠出血(黑便) 、泌尿系出血(血尿) 或颅内出血等，⑵pt过度延长≥2.5倍、fbg≤1.5 g/l或pt-inr≥4.0。

1.10 统计学分析

所有患者建立随访病历，专人负责数据登录和随访，罕见少见合并症或异常情况进行登记备案和严密随访。计量资料的描述采用均数±标准差（）表示，符合正态分布资料组间比较采用t检验，治疗前后组内比较采用配对t检验，非正态分布计量资料的比较采用f检验。计数资料的描述采用%表示，两组的疗效比较和静脉通畅评分差异采用x²检验和符号秩和wilcoxon检验，安全判定的比较采用x²检验。使用spss 11.0 统计软件进行统计学分析，以p < 0. 05为有统计学意义。

2 结果

研究组小隐静脉穿刺置管成功9条肢体，其他15条肢体均行小隐静脉切开置管。研究组cdt发现髂静脉血栓9例（左髂静脉7例，右髂静脉3例），下腔静脉远端附壁血栓2例，均予以经颈内静脉滤器植入术，治疗期间无肺动脉栓塞或血栓性浅静脉炎。对照组1例出现胸痛胸闷，cta明确为肺动脉栓塞，滤器植入术后常规治疗后恢复。

研究组1例于治疗第6天出现血尿，考虑为膀胱出血，暂停尿激酶和对症处理后缓解。对照组1例于治疗第5天出现黑便，1例月经量明显增加，1例手背及前臂皮下巨大血肿，查血清fbg为1.2 g/l、1.1 g/l和1.4 g/l，暂停尿激酶后第9天复查血清fbg均为2.0 g/l以上；1例于治疗第6天测得血清aptt为136 s（延长超过3倍），停药12 h后恢复为94 s（延长2.2倍）。

2.1 安全性

研究组1例出现抗凝溶栓相关并发症，而对照组4例出现抗凝溶栓相关并发症，经x²检验（校正公式），两组溶栓治疗相关的并发症发生率存在统计学差异(x²=1.92,  p≤0.05)。

2.2 疗效

治疗组21例24条肢体中，痊愈8例9条肢体，显效10例11条肢体，有效2例3条肢体，无效1例1条肢体，总显效率83.3% (20/24)，总有效率95.8 %(23/24)。对照组35例36条肢体中，痊愈7例7条肢体，显效13例13条肢体，有效14例14条肢体，无效1例2条肢体，总显效率55.6% (20/36)，总有效率94.4 %(34/36)。经x₂检验，两组总有效率无统计学差异(v=0.52,  p＞0.05)，但总显效率存在统计学差异(v=2.36,  p≤0.05)。

2.3 患肢不同部位周径的变化

经配对t检验，研究组治疗第6天、第9天和第30天的踝上5 cm、膝下10 cm和膝上10 cm的患肢周径较治疗前明显减小(p≤0.05)；而对照组治疗第9天和第30天踝上5 cm、膝下10 cm和膝上10 cm的患肢周径较治疗前明显减小(p≤0.05)。具体数据（表2）。

表2 患肢不同部位周径变化表（cm）

tab. 2 the variation about perimeter of affected limbs (cm)

分组	n(例/肢)	时间
		治疗前	3d	6d	9d	30d
研究组	21/24
踝上5cm		28.2±5.3	27.7±5.2	24.3±4.6★	23.6±4.5★	22.9±4.3★
膝下10cm		40.3±7.5	39.6±7.1	35.8±6.6★	35.2±6.3★	34.8±6.7★
膝上10cm		52.3±10.3	51.4±9.7	42.8±7.5★	41.8±7.3★	41.0±6.5★
对照组	35/36
踝上5cm		28.6±5.7	27.9±6.2	27.2±5.8	23.5±5.6★	22.8±4.6★
膝下10cm		40.1±7.6	39.6±7.4	38.8±7.1	33.4±6.5★	32.8±5.6★
膝上10cm		52.8±10.3	51.4±8.8	49.9±7.4	42.2±6.5★	41.6±5.5★

★：和治疗前相比较，p≤0.05。

2.4 血清fbg的变化

经配对t检验，研究组治疗第6天、第9天和第30天较治疗前无统计学差异(p＞0.05)。而对照组治疗第6天和第9天的血清fbg较治疗前明显减小(p≤0.05)，第30天的血清fbg和治疗前无统计学差异(p＞0.05)；具体数据（表3）。

表3 治疗前后血清fbg水平(g/l)

tab. 3 the variation about serum fbg during treatment (g/l)

分组	n(例)	时间
		治疗前	3d	6d	9d	30d
研究组	21	3.8±0.7	3.7±0.8	3.5±0.7	3.6±0.6	4.1±0.8
对照组	35	3.7±0.8	3.5±0.6	2.5±0.5★	2.4±0.6★	3.9±0.7

★：和治疗前相比较，p≤0.05。

2.5 血清d-二聚体的变化

经配对t检验，研究组治疗第3天始血清d-二聚体较治疗前明显减小(p≤0.05)，第3天、6天、第9天和第30天的血清d-二聚体无统计学差异(p＞0.05)；而对照组治疗第6天始较治疗前无统计学差异(p＞0.05)，第9天和第30天的血清d-二聚体无统计学差异(p＞0.05)。具体数据（表4）。

表4 治疗前后血清d-二聚体水平(ug /l)

tab. 4 the variation about serum d-diamer (ug/l)

分组	n(例)	时间
		治疗前	3d	6d	9d	30d
研究组	21	1438±237	322±83★	298±67★	302±66★	300±68★
对照组	35	1482±255	1272±220	368±83★	368±83★	368±83★

★：和治疗前相比较，p≤0.05。

3 讨论

针对发病72 h内急性ldvt，临床上治疗大多采用经周围静脉予以全身抗凝基础上辅以尿激酶为主的溶栓治疗，但最终疗效不理想，有25~50%转化为ldvt后综合症（pts），表现为双下肢持续体位性肿胀、小腿色素沉着、足靴区顽固性溃疡。华法林和肝素钠甚至是相对靶向的低分子肝素（lmwh），均不可避免地对全身的凝血-止血系统的稳定造成紊乱，严重者可致颅内出血、肝素诱导的血小板减少症（hit）以及膀胱消化道出血^[12]。经周围静脉输注溶栓药物在裂解疏松血凝块内纤维蛋白的同时，很大部分药物首先破坏血液中可溶的游离fbg，这使得药物过量时血清fbg剧烈减少，内出血危险增加；另一方面，溶栓力度不够，则血栓不能溶解，附着于瓣膜的血栓残留进而机化，继发pts。所以，提高溶栓力度的同时避免溶栓药对血清fbg的破坏，如何有效抗凝的同时避免潜在的内出血，是治疗急性ldvt的难点。

cdt可将溶栓药物集中输入血栓中或血栓区域静脉，其优点是使高浓度的溶栓药物经导管直接灌注入血栓中，由于溶栓药物首先和血栓接触以及结合，这样对血清中fbg的消耗减少，因此可达到最佳的溶栓效果，同时显著降低全身出血等并发症几率。semba cp等^[12]首先报道cdt治疗21例(27条患肢)ldvt的经验， mewissen mw等^[14]总结了北美63所医疗机构采用cdt治疗287例(303侧肢体)髂股和股?静脉dvt的结果后，均认为cdt是治疗急性髂股静脉血栓安全而有效的方法。本研究在cdt基础上，将直接凝血酶抑制剂阿加曲班亦经溶栓导管持续灌注于血栓中，结果发现：cdt的有效率和对照组无统计学差异（95.8 % vs 94.4 %，p＞0.05 ），但是cdt组显效率明显高于对照组（83.3%  vs 55.6%， p≤0.05），cdt患肢肿胀消退时相早，血清d-二聚体下降时相早于对照组（p≤0.05）。我们推断：可能是阿加曲班促使血栓内凝血酶失活、抑制??因子和阻断血小板的活化，阻止了新鲜疏松血栓进一步硬化，从而有利于尿激酶对血栓的接触溶解作用。

目前报道的cdt入路静脉包括：经右颈内静脉或对侧股静脉“翻山“逆向深静脉置管，经同侧股静脉、?静脉或浅静脉穿刺顺行置管。由于受患肢静脉瓣膜的阻挡，逆向置管失败率高；同侧股静脉或大隐静脉顺行置管容易成功，但是对股浅静脉以远的ldvt疗效差；行?静脉cdt的技术要求高、局部并发症多、患者数天内俯卧体位使年长体弱与行动不便的患者较难承受、?静脉或小腿段血栓仍难以有效溶解。

小隐静脉起始于足背外侧和足底2条主要分支，两者于外踝后和跟腱中间皮下组织汇合成小隐静脉主干后，沿小腿后正中皮下组织即腓肠肌中间上行，大多于?窝中点或偏下穿过深筋膜汇入?静脉。小隐静脉在上行过程中与胫前静脉和胫后静脉在踝间线以上30 cm内有1~3支交通支。小隐静脉的特点是表浅容易定位、走形较直、主干直径约2~5 mm且静脉壁较厚，这些特点决定了小隐静脉容易穿刺置管入?静脉进而入下肢深静脉系统。我们本次临床研究发现：尽管外踝后小隐静脉表浅，但是部分女性患者ssv纤细难以穿刺成功，切开置管较容易；选择“j型头”泥鳅导丝引导4 f导管进入?静脉上行，尽量不要选用“回形针型头”的导丝引导，这样可以顺利经ssv进入?静脉和减少导丝穿破静脉壁。

血清fbg是血栓内扭曲成网的纤维蛋白的前体物质，尿激酶可裂解血栓内纤维蛋白，亦可消耗血清fbg而导致可能的内出血。本研究发现，cdt组血清fbg水平在溶栓前后无明显变化，而对照组血清fbg于溶栓后期有所下降。这说明cdt可使得尿激酶尽可能地作用于血栓区域内纤维蛋白，流出血栓的尿激酶量减少，从而减少尿激酶对血清fbg的消耗，可更加靶向治疗ldvt，降低出血风险。

总之，在cdt治疗急性ldvt过程中，经溶栓导管将阿加曲班联合尿激酶直接灌注于血栓有良好的抗凝溶栓作用，合理剂量下不增加出血风险，值得临床推广，关于阿加曲班和尿激酶经导管给药治疗ldvt的最佳有效剂量、应用频次以及疗效判定标准需要更大宗的病例以进一步研究。