中医药防治IUD出血副反应的科研思路和方法

摘要  从研究现状、存在的问题及解决方法两方面探讨了中医药防治IUD出血副反应的科研思路和方法。研究现状中总结了中医对该病的病机、辨证论治、治疗；西医对本病机理的研究等。存在的问题和解决方法中从统一临床证型和疗效评定标准，规范临床研究；搜集整理古代文献，加强文献研究；吸收中、西医研究成果，开展实验研究；结合现代药理，开发中药新药四方面内容加以讨论。文中还认为采用先进工艺，利用现代科学方法研究开发治疗该病的有效新药是当务之急，开发新药时应按照国家有关法律的要求，采用GLP、GCP、GMP标准，提高研究水准，迎接WTO的挑战。湖南中医药大学第一附属医院妇产科雷磊

    关键词：IUD    出血副反应    中医药防治    理论探讨

 

    目前全球使用宫内节育器（IUD）避孕的妇女已超过一亿人，中国约占总数的一半^[1]，因其具有避孕效果好、安全、简便、经济、取器后不影响生育等优点，故越来越多地被广大育龄妇女接受和采用^[2]。但是使用IUD后常引起月经量多、经期延长等副反应，其发生率约占20-50%^[3]。由于出血量多、出血时间延长常引起贫血和潜在感染，甚至因副反应严重而取器^[2]。目前尚无有效的治疗药物。因此，对IUD出血副反应防治的研究是计划生育和妇产科领域倍受关注的课题之一。

1、研究现状

    近年来，中医和中西医结合对改善和消除IUD出血副反应，降低取环率，作了大量的临床研究和探索，并取得了可喜的成绩，现介绍如下：

    1．1 中医药研究：根据IUD出血副反应的临床表现，属于中医的“月经过多”、“经期延长”、“环崩”、“环漏”等范畴。其病因病机目前的认识较为统一，多认为是环卧胞宫，金刃所伤，脉络受损，血溢脉外，局部气血失和，脉络瘀阻，血不归经所致。认为“金刃所伤”是本病的关键性病因；其发生与机体正气的强弱，术时前后感邪与否，节育器位置不当以及型号与宫颈大小不适应有关；与冲任两脉关系密切；常可累及肝、脾、肾三脏。认为本病的发生、发展具有阶段性：初期常为金刃所伤，瘀阻胞络，血不归经，以实证居多；后期由实转虚，出血既久，气血俱损，气不摄血，属虚证。辨证论治比较集中的有四大论点：（1）从瘀立论：认为本病的发生常由于在放环时，脉络受损，而环置子宫中，随着子宫内膜周期性变化，环的机械性刺激，一方面行经之初，促使环周围的内膜脱落加快，经血排出增多，另一方面，月经将净，局部新生络脉可能有损伤，以致血流脉外，离经成瘀，故瘀血内阻是本病发生发展过程中的一个重要环节。（2）从肝立论：认为妇女在放环之际，怀有忐忑不安的心情，而产生忧虑、烦躁等各种不同的心理反应，由此导致肝之疏泄功能失调，血海蓄溢失常，从而导致月经不调。根据不同的临床表现，从肝立论，分为肝郁气滞、肝郁化火、肝经湿热、肝肾阴虚等类型。（3）从虚立论：认为上环以后，冲任二脉受损，血海蓄溢失度，经血非时而下，出血量多或淋漓不尽，机体气血耗伤，日渐亏虚，形成气血两虚之证。（4）从邪毒立论：认为放环后出血常发生在放环初期，哺乳耗伤气血，正气不足，“至虚之处，便是留邪之所”。若外阴或节育器不洁，便可感受邪毒，邪毒蕴结胞中，郁阻化热，损伤冲任，而见月经不调^[4]。治疗IUD出血副反应目前多从化瘀止血、调肝止血、益气止血和清热凉血止血立法。基本方剂可分四类：活血止血类如少腹逐瘀汤、桃仁承气汤、失笑散等；调肝止血类如小柴胡汤、逍遥散等；益气止血类如归脾汤、固冲汤、安冲汤、四物汤、补中益气汤、当归补血汤等；清热止血类如清热固经汤、解毒四物汤、保阴煎等^[3，5]。科研方面，也基于上法而进行，如现在已经研制和正在研制的中药复方有：复方固环止血冲剂^[6]、妇科千金片^[7]（清热止血）；柴胡止血液^[5]（调肝止血）；葆妇欣颗粒剂^[8]（益气止血）等，环血宁汤^[9]（益气化瘀止血）。基本药物：祛瘀常用当归、川芎、桃仁、红花、赤芍、益母草、蒲黄、牛膝等；止血多有三七、阿胶、地榆、茜草、藕节、仙鹤草、生地、贯众；清热多选白头翁、黄芩、银花、紫花地丁、野菊花等；益气补肾常选用党参、白术、黄芪、菟丝子、川断、寄生、女贞子等；养血多用归身、阿胶、鸡血藤等^[3]。

    1.2 西医研究现状：上环后引起子宫异常出血的机理，目前尚不十分明了，主要从子宫内膜形态、前列腺素和溶酶体的变化，纤溶及凝血和抗凝血系统功能变化，内皮素的改变、子宫内膜局部受体的变化等方面进行探讨。多数研究认为置IUD后子宫内膜形态学改变，及子宫内膜纤溶酶原激活物含量增加前列腺素系统平衡改变是导致出血副反应的主要机制。置铜宫内节育器（Cu-IUD）对子宫内膜产生局部机械性压迫，引起内膜充血、坏死、表浅溃疡形成而不易愈合^[10]；有学者认为纤溶酶原激活物（t-PA）和月经血量呈正相关，Cu-IUD可使子宫内膜、宫腔液和月经血中t-PA活性明显增高，伴随月经量的明显增加^[11]；在置入不同种类IUD后，子宫内膜局部前列腺素（PGs）水平发生选择性变化，已知PGE/PGF_2a、PGI₂/TXA₂比值增大是IUD出血增多的主要原因之一，惰性和含铜IUD使PGE、PGI₂合成释放增加，TXA₂合成降低。由于出血机理不清，故目前尚无理想的治疗药物，有些前列腺合成酶抑制剂的口服药物如吲哚美辛（消炎痛）、6-氨基己酸等虽有一定疗效，但因止血作用不稳定和副作用大而使应用受到限制。现有学者发展了含药IUD，使其在宫腔局部缓慢释放药物，达到减少出血的目的。近年来研究吲哚美辛―铜―宫内节育器（Indo-Cu-IUD）既保持了Cu-IUD良好的避孕效果，又改善了月经过多的副作用，具有较好的应用前景。孕激素－宫内节育器（P-IUD）兼有IUD和口服避孕药双重避孕效果，但由于其经间期出血和闭经发生率较高而影响其使用^[11]。

    2．存在的问题和解决方法

    2.1 统一临床证型和疗效评定标准，规范临床研究：目前中医药防治IUD出血副反应的研究存在以下问题，表现在疗效评定标准及临床分型不统一，现今的临床研究参照的诊断标准就有卫生部1993年修订、颁布的《中药新药临床研究指导原则》中“中药新药治疗月经不调临床研究指导原则”、1994年国家中医药管理局颁布的《中医病证诊断疗效标准》、1995年国家技术监督局颁布的《中医临床诊疗术语》以及高等院校统编教材第六版等标准，因此证型不一，疗效评定标准杂乱，并且科研设计粗糙、不严格，无法客观评估其临床疗效。IUD出血副反应的名称也不规范，有宫内节育器致月经异常，宫内节育器致月经失调、IUD副反应、上环后月经不调、上环后出血等等。因此建议应参考国家制定的标准外，依据流行病学调查的结果，纳入中医舌诊及脉诊等富有特色的指征，统一病名，统一证型，统一疗效评定标准。根据中医药防治该病的研究成果，结合我们进行的流行病学调查，并遵照国家计划生育委员会的精神。我们建议本病的病名应定为胞环出血，属于中医月经不调类疾病中的月经量多，经期延长两病类，其病类诊断标准参照《中药新药临床研究指导原则》。月经量多和经期延长都可分为：瘀滞胞宫型、肝郁气滞型、热毒蕴结型、气不摄血型、气虚血瘀型五种证型。具体证类诊断标准参照《中医临床诊疗术语》的标准。另外在进行IUD出血副反应的临床研究，选择病例时，应注意以下几点：（1）个体的均衡性；如果既往有贫血、心功能不全、月经异常和手术史者，以及子宫本身存在某些病态，如子宫疤痕、息肉等在放置IUD后易于出血，故在收集病例时应排除其它导致子宫出血的全身疾病和妇科器质性病变。（2）要考虑IUD与宫颈相容性关系，有资料表明放置IUD后与宫腔不相容者占37.5%，IUD下移或偏斜者占35%，明显高于对照组^[4]，故对已出现出血副反应的对象进行宫腔镜检查，如发现IUD与宫颈不相容情况，应通过位置的纠正，取出或更换IUD，可减少出血副反应的发生。（3）可采取分阶段治疗的方法，由于月经具有周期性变化，故在经期第1～3天，用活血化瘀疗法，目的在于增进气血流动，促进子宫收缩加速子宫内膜的脱落，瘀血排出，从而达到瘀去血止；经行第4～5天，采用益气补肾，止血固冲，此期为瘀去血虚，当以补气止血，养血调经；经净后，主要以调理冲任、气血为主。

    2.2 搜集整理古代文献，加强文献研究：古代医家在治疗妇科血证时，积累了丰富的临床经验，对我们从事防治IUD出血副反应的研究可以起到借鉴作用，如我们参与研制的葆妇欣颗粒剂就是根据宋?陈素庵《陈素庵妇科补解》中之：“经行淋漓不止，大率劳伤冲任，以致气虚不能摄血者，十之七八。……气旺则能摄血，升荣上达，使不上陷，而淋漓之症自除也”。^[12]的文献记载，选用古方阿胶养血膏加减研制而成。陈钢等^[5]研制的柴胡止血液就是根据唐容川：“血室者，肝之所司也。冲脉起于血室，故又属肝，治肝即是治冲。血室者，在女子为子宫”的理论，从肝郁立论，用仲景小柴胡汤加减而成。故通过古籍整理发掘，定能找到非瘀、虚、郁、热立论的其它新的治法，开发出疗效更佳的中药新药来。

    2.3 吸收中西医研究成果，开展实验研究：从以往的研究来看，中西医认识比较统一的是IUD出血副反应的瘀血病机，西医认为放置IUD后纤溶酶原激活物活性增加和前列腺素增高、宫腔局部病理改变与中医环卧胞宫，胞络受损，血溢脉外，离经成瘀的病机相吻合。大量的研究表明，活血祛瘀的药物能够改善微循环紊乱；对血管壁有直接扩张作用，增加血容；抑制血小板的聚集；促进纤维蛋白溶解；有明显的抗菌和抗病毒作用；同时对机体的免疫功能也有影响。中医中的“血瘀”与西医学的微循环障碍，血栓形成有关。大量的临床资料表明，活血祛瘀药对子宫局部纤溶原激活物活性增高引起的IUD出血副反应，有直接改善和治疗的作用，并取得了很好的疗效^[3,4]。故活血化瘀剂在治疗IUD出血副反应中具有特殊意义，应加强研究。同时，中医学不仅重视局部的作用，更重视整体的作用，不可囿于活血祛瘀法，应探讨更多的有效的方法。最近微量元素锌以及锌与节育器离子关系的研究引起了不少国内外学者的关注，认为缺锌可能是引起上环出血的重要因素，锌缺乏不仅引起免疫低下，更重要的是锌缺乏可能导致血小板功能受到抑制，影响机体凝血功能。补锌可增加免疫功能，促进组织修复，有利于机体止血，这一认识为治疗IUD出血副反应提供了新的思路^[3]。近来有学者认为：节育器在宫内是一种异物，出血增多，既是冲任受损，也可视为机体的排异反应，故选入安胎药如桑寄生、续断、苎麻根等滋养肝肾，清热安环，取得一定的疗效，这是一个有益的探索，值得开发新药时借鉴^[4]。

    2.4 结合现代药理，开发中药新药：开发防治IUD出血副反应的新药应结合现代药理研究成果，如据报道黄芪、升麻、蒲黄、枳壳等具有促进子宫收缩的作用，马齿苋有麦角样缩宫止血作用。子宫强烈收缩增加了节育环对子宫内膜反馈性刺激以适得其反。故在非经期治疗本病时不宜重用^[4]。阿胶、菟丝子、川断、仙鹤草、党参、当归等药富含氨基酸及锌，又具有益气补肾、止血调经之功能、开发新药可考虑选用^[3]；另外，需要指出的是，目前尚无治疗IUD出血副反应的中药新药上市，而汤剂服用不便，剂型落后，部分病人难于接受，当务之急的是必须加速采用先进工艺，利用现代科学方法研究开发治疗IUD出血副反应的有效中药新药。同时，开发中药新药应按照国家药品监督管理局制订的《新药审批办法》的要求，符合GLP、GCP、GMP标准，提高研究水准，抓住机遇，迎接WTO的挑战。

 

参考文献

 

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2 孙珊，姚康德?宫内节育器的九十年?生殖与避孕。1992，12（6）：7

3 尤昭玲，王若光?宫内节育器引起异常子宫出血中医治疗述评?湖南中医药导报：1998；4（3）：10-11

4 戴德英主编?现代中医药应用与研究大系?第7卷?妇科?上海中医药出版社?1995：280-295 

5 陈钢，等?柴胡止血液对置铜IUD家兔宫腔洗液PGI₂和TXB₂含量的影响?中国计划生育学杂志?1998；（7）：297

6 赖新玉，贾钰华?实用中医新方新药临床手册?中国科学技术出版社?1998：321

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8 尤昭玲，佘定国，徐祥英等?葆妇欣颗粒剂止血机理分析?中国计划生育学杂志?1998；（11）：510，519

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11周玉玲?宫内节育器影响子宫出血机理的研究现状?中国计划生育学杂志?1999;(8):379～381

12宋?陈素庵?陈素庵妇科补解  上海科学技术出版社?1983:15