反复自然流产的中西医结合诊断与治疗

反复自然流产（RSA）既往称习惯性流产；中医学称之为滑胎，是常见妊娠并发症。除少数因染色体异常、黄体功能不健全及生殖器畸形等致病因素外，多数原因不明^[1]。随着生殖免疫学科的兴起与发展，中西医结合及生殖免疫研究工作者对RSA的免疫性病因、免疫发病机理、诊断及治疗进行了较为系统的研究。迄今为止，无论从生殖免疫学角度认识RSA，还是从中医学辨证施治滑胎，人们对这一妊娠并发症的病因、发病机理有了更深入的了解。由于在中西医两方面认识上的进步，带来了RSA诊断与治疗明显的进步，并获得较好临床疗效。本文从RSA的病因病机、辨证分型、中西医结合诊断与治疗方案及其最新进展进行探讨。湖南中医药大学第一附属医院妇产科雷磊

一、病因病机

中医学认为滑治的病因有多种，其中主要因肾虚冲任不固，不能摄血养胎；其次是气血虚弱，不能滋养胎元；血热亦可引起滑胎。

生殖免疫学研究表明，胎儿―胎盘单位，在免疫功能健全的母体内得以存活10个月之久，依赖于母―胎免疫介面为中心环节的免疫调节环路；依赖于胎儿―胎盘单位[特别是滋养层细胞]有效表达父方抗原，并被母体免疫系统识别，产生有效的免疫应答。其结果是对胎儿―胎盘单位产生免疫促进作用。这已经不是既往概念上的母体被动免疫耐受；而是母体有效免疫识别所导致的主动免疫耐受^[2]。在RSA免疫病因中具有重要地位的是，在孕早期，绒毛外滋养层细胞及合体滋养层细胞滋养层/淋巴细胞交叉－反应性[TLX]抗原（如HLA-G）表达功能障碍；母体免疫系统不能有效识别这些在母―胎免疫调节中起关键作用的抗原，致使对胚胎具有免疫保护作用的封闭抗体等因子缺乏。在母―胎免疫界面出现了由IL-2等介导的针对胚胎抗原的杀伤效应；局部NK细胞被激活，最终胚胎因源于母体的免疫排斥而导致原发性流产^[3]。

导致RSA另一类免疫性病因是：有些妇女体内存在亚临床自身免疫损伤倾向。这些生育期妇女体内自发产生自身抗体或同种抗体，这些异常增高的抗体对胚胎有损伤作用。如磷脂抗体属自身抗体，它主要介导血小板与胎盘血管内皮细胞粘着，并形成血栓，造成胎盘局灶性梗死。随着胎盘梗死面积扩展，乃至影响胚胎与母体间的物质交换，从而形成继发性流产。夫妇间ABO或Rh血型不合，主要因母体产生了高滴度的抗父方血型抗体。若受孕胚胎与母体血型不合，将导致母体产生抗同种血型抗体；高效价的血型抗体或直接影响胎盘功能，或通过胎盘进入胎儿体内，使胎儿红细胞凝集损伤，并继发胎儿多脏器功能衰竭，亦形成继发性流产。由透明带自身抗体引起的流产主要因透明带自身抗体对孕卵的直接损伤作用，临床常表现为原发性流产或不孕^[3]。

二、中西医结合辨证分型

生殖道畸形需借助于手术矫正予以治疗；染色体异常或基因缺陷，需借助于基因治疗等予以处理。本文所涉及的辨证分型是建立在除外以上病因基础上的中西医结合辨证分型。根据生殖免疫学微观辨证，结合中医宏观辨证，RSA可作出以下病因分型。

1．母―胎免疫识别低下型　这一型主要表现为封闭抗体缺乏，是RSA的主要病因类型。原发性流产常表现为封闭抗体及其抗独特型抗体共同缺乏；继发性流产仅表现为封闭抗体抗独特型抗体缺乏。封闭抗体生物学作用的主要靶标抗原为表达于绒毛外及合体滋养细胞的TLX抗原。研究结果表明，RSA患者可能因滋养细胞不能有效表达CD3及CD4相关TLX抗原，母体不能产生抗CD3、CD4封闭效用^[4]，胚胎因得不到母体的有效免疫保护而被排出体外。此型RSA实际上因作用于TLX抗原的封闭抗体独特型――抗独特型网络调节紊乱，致使母―胎免疫介面免疫活性细胞功能异常，TH1型细胞因子表达增加，TH2型细胞因子表达下降，打破了母体对胚胎的免疫耐受状态。

中医辨证：肾气不固，胎火上炎；肾气不足，冲任不固，胎失所系；同时，胎火上炎，火为热之极，迫血妄行，损伤胎元。

2．母―胎免疫识别过度型　此型主要表现为母体内自身免疫和[或]同种免疫力异常增高，是RSA的重要病因类型，可由多种免疫异常因素引起。磷脂抗体是引起RSA的重要原因之一，β2糖蛋白与作为血小板主要成分的磷脂结合后暴露了与磷脂抗体作用的抗原表位，一旦磷脂抗体与该抗原表位结合，则介导血小板与胎盘血管内皮细胞粘着，从而促进血管血栓形成；随着胎盘血管血栓形成加重，胎盘发生梗死；随着胎盘梗死面积扩大，直接影响母―胎间物质交换则流产发生。因此由磷脂抗体所致的RSA常表现为继发性流产。夫妇间ABO及Rh血型不合，血型不合的妊娠可促使母体产生抗父方血型抗体。高效价血型抗体或直接作用于胎盘滋养层细胞，损伤滋养层细胞生物学功能，或通过胎盘进入胎儿体内，使胎儿红细胞凝集受损，继而胎儿可发生高胆红素血症，引发多种重要脏器功能衰竭，胎儿死亡。因此，由血型抗体异常增高引起的RSA亦常表现为继发性流产。透明带抗体可引起早期流产或不孕症。透明带抗体结合于孕卵表面，干扰孕卵着床形成不孕；即使孕卵着床，也因透明带抗体对孕卵的损伤作用，引发早期流产。因此，由透明带抗体引起的RSA常表现为原发性流产^[3]。

中医辨证：湿热粘滞、气滞血瘀。机体的机能活动[如免疫功能]异常，形成热证；孕期机体运化水湿功能受损，蓄积停滞体内，形成湿证；热耗津液，湿多粘滞，以致气滞血瘀，胎失涵养，或肾阴虚火旺；肾为生胎之元，肾阴虚者或不得胎，或得胎而胎不安^[5]。

3．母―胎免疫识别紊乱型　这一型是临床上最为棘手的RSA病因类型，发病率不高，但处理十分困难，一方面表现为封闭抗体缺乏，显示母―胎同种免疫识别功能低下，母体对胚胎的免疫保护作用削弱；另一方面表现出自身免疫或同种免疫损伤作用异常增高。这实际上反映母体内自身免疫和同种免疫功能异常以及母―胎免疫调节功能紊乱达到了比较严重的程度^[3]。

中医辨证：湿盛热积，肾虚血瘀。湿伤脾胃，运化之源不足，以致气虚，气虚则血瘀。肾阴虚与热积相互滋长，肾阴虚胎失所系，热灼津液，加重血瘀，则胎失涵养。

三、西医结合治疗方案

RSA是一种多病因妊娠并发症。在考虑对患者进行治疗前，必须坚持辨病、辨证及辨因相结合的原则，分析不同病因，才能采取针对性治疗措施。有关生殖道畸形及夫妇双方染色体异常或基因缺陷，采取相应的中西医结合治疗方案。

1．母―胎免疫识别低下型　针对本型患者，国际及国内主要采用配偶或供者白细胞免疫疗法予以治疗。其原理是通过分离配偶外周血白细胞或供者白细胞，对封闭抗体缺乏的RSA患者进行白细胞免疫，以刺激及诱生对胚胎有免疫保护作用的封闭抗体，以期建立正常的母―胎免疫调节环路。在尚未受孕前，对此类患者进行白细胞免疫；若采用配偶白细胞免疫，则选用皮内为主的免疫途径，每次免疫白细胞（1～10）×10⁷；若采用供者白细胞免疫，则选用以静脉为主的免疫途径，剂量为16u白细胞〔约（1～10）×10⁸白细胞〕，每隔3～4周免疫1次，3次为1个免疫疗程，1个疗程后复查封闭抗体，若封闭抗体已升高，安排受孕；若封闭抗体乃未升高，则加强免疫1～2次后复查封闭抗体，直到封闭抗体升高^[6]。

研究结果显示，经5次免疫后，91.7%的患者体内封闭抗体明显升高，再次妊娠成功率达86.2%。我们对两种白细胞免疫疗法的封闭抗体动态变化情况进行分析显示，配偶白细胞免疫疗法优于供者白细胞免疫疗法，但两种疗法妊娠预后无明显差异^[7]。除此以外，对本型RSA可采用静脉输注免疫球蛋白疗法予以治疗，其原理不甚清楚，通过这种免疫途径，可能使RSA患者被动免疫以提高封闭抗体的水平，疗效与白细胞免疫相近^[8]。

中医治宜补肾益气，清热安胎。中药处方：菟丝子12g，杜仲12g，续断12g，桑寄生12g，党参6g，炒白术6g，苏梗6g，白芍9g，黄芩18g，制成冲剂，每包15g。

2．母―胎免疫识别过度型　本型RSA患者体内呈现自身免疫功能及同种免疫功能异常增高的倾向；与母―胎免疫识别低下型形成鲜明的对比。因此，对本型RSA主要采用具有免疫抑制作用的中西药进行治疗。

对磷脂抗体升高的RSA患者，国外采用免疫抑制剂肾上腺皮质类激素和[或]小剂量阿司匹林治疗，旨在抑制磷脂抗体的产生及作用，收到了一定的临床疗效。对磷脂抗体所致的RSA亦可选用皮下注射肝素进行治疗，肝素是有吸收并清除自身抗体，特别是磷脂抗体的作用，临床亦获得较好临床疗效^[10]。

中医治宜滋补肾阴，清泻虚火[适用于透明带阳性患者]；清热利湿，养血活血[适用于磷脂抗体及血型抗体阳性患者]。

中药处方：滋补肾阴，清泻虚火药用知柏地黄丸。清热利湿、养血活血方用茵陈15g，制大黄12g，栀子6g，炒黄芩12g，当归9g，赤芍12g，白芍12g，益母草18g，甘草6g。对磷脂抗体阳性患者加用小剂量阿司匹林。接受中西医结合治疗的母―胎免疫识别过度型RSA 16例患者，已有13例受孕，12例已足月分娩，总有效率达92.3%^[5]。

在中西医结合治疗过程中，密切观察异常增高的自身或同种抗体的动态变化规律，我们发现，透明带抗体阳性患者经知柏地黄丸治疗后，其抗体水平呈现下降趋势，受孕后亦维持在低水平。对于磷脂抗体及血型抗体阳性的RSA患者采用清热利湿、养血活血治疗后，各自的抗体水平呈现明显的下降；但受孕后再次反跳性升高，此时需适当增加中西药药物剂量，受孕中相应的抗体再次转为阴性^[5]。因此，在治疗及受孕中，密切观察相应抗体的动态变化，对于妊娠成功至关重要。

3．母―胎免疫识别紊乱型　此型RSA不多见，但其病因复杂，是临床十分棘手的一种病因类型。这种自身免疫倾向尚影响正常母―胎免疫调节网络的正常建立。其本质为母体自身免疫调节紊乱，导致母―胎免疫调节紊乱。

参考文献：

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［7］李大金,李超荆,朱　影,等.母―胎免疫识别低下型反复自然流产的供者及配偶白细胞免疫治疗.中华妇产科杂志,1998,33(10):597-600.

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［10］Mclnyre JA, Coulam OB, Faulk WP. Recurrent spontaneous abortion. Am J Reprod Immunol 1989;21:100-104.