重症手足口病死亡病例原因分析及防治对策

 阜阳市第二人民医院呼吸科韩明锋

阜阳市第二人民医院  韩明锋 冉献贵 李秀勇 滕晓宝 单南冰

[摘要] 目的 探讨重症手足口病死亡病例临床诊疗中的经验教训，为手足口病的诊治提供依据。方法 采用回顾性分析的方法对本院收治的9例死亡手足口病病例的相关信息进行分析。结果 本组病例多发生于3岁以下的儿童，100％发热、呼吸困难和精神差，7例出现皮肤粘膜疹，多数病例出现血WBC、AST、ALT、CK-MB、LDH和血糖升高。脑脊液检查提示无菌性炎症改变。胸片提示进展迅速的肺实变影。尸检示肺组织淤血、水肿、出血，支气管粘膜可见中性粒细胞浸润；中枢神经系统则表现为脑炎、脑膜炎和脊髓炎。结论 手足口病是一种自限性疾病，提高诊断警惕性和及时识别出重症病例的早期临床征象是降低HFMD病死率的关键环节。重症病例应采取以脱水降颅压、大剂量激素和静脉用丙种球蛋白冲击，以及呼吸循环支持治疗为主的综合治疗措施。

[关键词] 手足口病；肠道病毒71；神经源性肺水肿；机械通气

手足口病（hand,foot and mouth disease,HFMD）是一种主要由柯萨奇病毒A16（CA16）和肠道病毒71（EV71）经多种途径传播而引起的以发热和手足口部皮疹为临床特征的儿童传染病。该病是一种自限性疾病，绝大多数病例一周内痊愈，但少数重症病例可并发脑炎、心肌炎，病情进展迅速，病死率高。为提高本病的临床治疗技术水平，现将我院于2008年4月2日～2008年5月20日收治的9例死亡HFMD患儿的相关资料分析总结如下。

一 资料与方法

1 一般资料 9例患儿全部为住院病例，其中男4例，女5例，男女之比为1:1.25。年龄最小者为6月，最大者4岁，平均年龄20.33月（约1岁8月）。其中＜1岁2例（22.22%），1～2岁4例（44.44%），2～3岁2例（22.22 %），≥4岁1例（11.11%）。＜3岁的小儿共8例，占88.89%。地区分布：颍泉区3例，颍州区3例，临泉县2例，阜阳开发区1例。

2 诊断标准 根据卫生部制定的《肠道病毒（EV71）诊疗指南》^[1]，在流行季节发病的学龄前儿童（特别是婴幼儿），出现下列条件之一者，可作出临床诊断。①典型患者以发热、手、足、口、臀部出现斑丘疹、疱疹、溃疡为主要表现，可伴有上呼吸道或消化道感染症状。②部分病例仅表现为手、足、臀部皮疹或疱疹性咽峡炎。③重症病例可出现神经系统受累、呼吸及循环衰竭等表现，实验室检查可有末梢血白细胞增高、血糖增高及脑脊液改变，脑电图、核磁共振、胸部X线检查可有异常。确诊病例需在临床诊断基础上，EV71核酸检测阳性、分离出EV71病毒或EV71IgM抗体检测阳性，EV71IgG抗体4倍以上增高或由阴性转为阳性。

3 观察项目 临床症状、阳性体征、血常规、肝功能、肾功能、血糖、心肌酶谱、血脂、病原学检测、脑脊液和X线胸片。有2例死亡患儿进行了尸检。

二 结果

1 疾病诊断与病情分度 根据卫生部制定的《肠道病毒（EV71）诊疗指南》中诊断标准， 9例患儿全部符合重症病例诊断标准；临床诊断7例，确诊2例。

2 临床表现：发热9例（100％），呼吸困难9例（100％），口鼻白色或粉红色泡沫样痰8例（88.89％），头痛2例，咳嗽2例，呕吐2例，腹胀1例。精神差9例（100%），口唇紫绀9例（100%），肺部出现广泛性湿罗音8例，皮疹或口腔疱疹溃疡7例（77.78％）。

3血常规 入院前或入院后6例患儿都进行了血常规，其中4例高于正常（14.7～24.3×10⁹/L），1例正常，1例低于正常（1.6×10⁹/L）。3例血小板计数高于正常（337～521×10⁹/L）。

4 血液生化 入院后6例患儿进行了血液生化检查，血清谷丙转氨酶（ALT）均正常；天门冬氨酸转氨酶（AST）升高4例，最高达130U/L；乳酸脱氢酶（LDH）升高3例,最高达389 U/L；肌酸磷酸激酶（CK）升高4例，最高达662 U/L；肌酸磷酸激酶同功酶（CK-MB）升高5例，最高达93 U/L；4例血糖不同程度升高最高达32.57mmol/L。

5 脑脊液检查 3例患儿进行了腰椎穿刺脑脊液检查，在外观上1例呈血性，其余2例均为无色透明，潘氏试验（±～＋），白细胞数1例正常，1例为220×10⁶/L，糖均升高，氯化物均正常，提示并发无菌性脑炎或脑膜炎。

6 病原学检查 4例临床诊断的死亡HFMD病例在死亡前后取咽拭子和肛拭子进行了病原学检测（RT-PCR法），结果3例EV71病毒呈阳性。

7 X线胸片：7例患儿进行了胸片检查，主要表现为广泛分布的实变征象，类似于既往的SARS和人禽流感的影像学改变，且进展尤为迅速。

8尸检结果：2例尸检结果提示肺组织淤血、水肿、出血，支气管粘膜可见中性粒细胞浸润。中枢神经系统则表现为脑炎、脑膜炎和脊髓炎。

9 治疗与转归 针对患儿出现重要病理生理改变肺水肿肺出血，在4月20日之前，4例患儿主要采取呋塞米利尿、毛花甙丙强心和尼可刹米及山梗菜碱兴奋呼吸的治疗方法；此后随着对疾病进一步认识，则主要采取了以脱水将颅压、大剂量甲泼尼龙和静脉用丙种球蛋白冲击，以及机械通气辅助治疗的综合治疗措施。其中脱水降颅压主要应用20%甘露醇，3～5ml/Kg.次，每日4～6次；甲基强的松龙10～20mg/Kg.日；静脉用丙种球蛋白1g/Kg.日，根据情况应用3～7日。5例患儿均采用经口气管插管有创机械通气，模式采用了容量控制（VC）和压力控制（PC），2例患儿尚尝试了反比通气。推荐小儿患者呼吸机初调参数：吸入氧浓度80%～100%，PIP12～20cmH₂O，PEEP4～8cmH₂O，f20～40次/分，潮气量6～8ml/kg左右。以后根据动脉血气指标进一步调整。除1例患儿积极治疗5天死亡外，其余均于入院后24小时内死亡（平均11小时33分）。9例患儿的主要死亡原因均为神经源性肺水肿、肺出血及呼吸衰竭，有2例合并有循环衰竭，另有1例患者出现呼吸机相关并发症（纵隔皮下气肿）。

3        讨论

HFMD是一种由EV71和CA16等多种病毒引起的儿童传染病。近年来，我国台湾和东南亚地区不断有HFMD暴发流行，并在5岁以下儿童出现严重并发症，甚至暴发性死亡，而我国大陆尚无暴发性死亡的报道^[2]。自今年安徽阜阳出现暴发流行并出现20余例死亡病例以来，该病引起了国内专家的高度重视和广泛关注。查阅有关文献，结合本组部分死亡病例诊治过程中的经验教训，现将有关问题讨论如下。

3.1 HFMD死亡的主要原因：EV71是小RNA病毒科,肠道病毒属成员。EV71感染可在同一家庭多成员中传播,成人症状一般较轻，而患儿发病中，并发症和死亡率较高。关于病毒毒力的机制未明,有研究结果显示，EV71毒力决定簇在基因组中并非单一位点，病毒的毒力是多个位点共同作用决定的；另一方面,复杂的宿主因素,如宿主抵抗力水平的差异以及宿主对肠道病毒属内的不同病毒存在免疫交叉保护反应等对病毒的毒力也有影响。从1998年我国台湾和2000年山东招远HFMD病例情况来看，该病可以波及全身多个器官和系统。其中EV71感染不仅可引起HFMD和疱疹性咽峡炎，而且还可以侵犯神经系统，主要表现为急性无菌性脑膜炎、脑干脑炎、脊髓灰质炎样麻痹、吉蓝-巴雷综合征等,多发生于5岁以下幼儿, 1岁以下婴儿发病率最高。并发中枢神经系统感染患儿可引发神经源性肺水肿、肺出血，进而发展为以呼吸衰竭为主的全身多脏器功能障碍综合症，甚至多脏器衰竭而死亡。大量尸检和组织病理学研究的证据表明, EV71 引起的肺水肿是神经源性的。Wong 等^{[3 ]}发现中枢神经系统内主要病变部位在脑桥组织,病理学检查可见血管周围套袖样病变及脑实质内炎症细胞浸润。而同位于脑桥内的椎体束则没有观察到上述现象。我国台湾HFMD 大流行时的MR 影像同样证实了这一点。这些研究也支持了这样一种推测, EV71 首先破坏脑干组织特定的具有调节功能的结构,引起植物神经功能的紊乱,最终导致肺水肿。Kao等^{[ 4]}研究发现EV71 感染死亡患儿肺组织水肿,同时伴有诱生型一氧化氮合酶表达的增强,可能与致命性肺水肿有关。本组患儿发病过程中多有精神差、抽搐、头痛、呕吐等表现，脑脊液检查提示无菌性脑炎脑膜炎存在，且本组患儿既往和本次发病后均无心脏明显病变的有力证据，结合国内外相关资料和本组中8例患儿病程中出现大量白色或粉红色泡沫痰液出现，可以认定本组病例死亡的主要原因为EV71侵及中枢神经系统，导致神经源性肺水肿，进而引发呼吸衰竭或以呼吸衰竭为主的多脏器功能衰竭。神经源性肺水肿形成的机制尚不清楚，其中冲击伤理论和渗透缺陷理论得到多数学者的认可。

 3．2 提高诊断警惕性、及时识别出重症病例的早期临床征象和采取“关口前移”预防性干预措施是降低HFMD病死率的关键环节。从安徽阜阳发生的早期死亡的重症HFMD有关资料可以看出：多数病例是在病情明显加重后出现明显呼吸困难、反复抽搐、神志不清，甚至肺水肿、肺出血等多器官功能障碍和多器官功能衰竭才转诊到有条件救治的医院，给进一步治疗带来了重重困难，致使病死率居高不下。因此要想降低病死率，必须通过加强HFMD防治知识培训，提高基层医生的诊断警惕性，及早发现人HFMD疑似病例。对于有条件救治医院的专科医务工作者，应通过加强学习与交流，及早识别出重症病例的早期临床征象，以提高对病程进展的预见性和及早采取“关口前移”预防性干预措施。根据重症SARS和重症人禽流感防治经验^[5，6]，结合本组病例中重症病例的临床特点，我们认为以下情况可作为HFMD重症病例的早期征象：①年龄小于3岁； ②持续高热不退；③末梢循环不良；④呼吸、心率明显增快；⑤精神差、呕吐、抽搐、肢体抖动或无力；⑥外周血白细胞计数明显增高；⑦高血糖；⑧高血压或低血压；⑨胸片示肺内病变动态变化较快者。

3．3重症HFMD病例的治疗原则为以脱水降颅压、大剂量激素和静脉用丙种球蛋白冲击，以及呼吸循环支持治疗为主的综合治疗措施。HFMD重症病例死亡的主要原因为中枢神经系统损伤引发的呼吸循环衰竭， 应用大剂量激素和静脉用丙种球蛋白进行冲击治疗，配合积极的脱水降颅压治疗，可有效控制中枢神经系统的炎症形成与损伤，对阻止病情的进展具有较好的疗效。其中控制颅内压主要采用20%甘露醇，必要加用甘油果糖和呋塞米以增强脱水效果。激素建议选用甲基强的松龙，10－20mg/(kg.d)。静脉注射免疫球蛋白，总量1g/kg，应用3～5天给予。对于已经出现神经源性肺水肿肺出血的病例，应积极给予机械通气治疗。在机械通气治疗中，根据儿童的病理生理特点，应多采用经口气管插管，通气模式以压力控制为主，通气参数（呼吸频率、呼气末正压、吸氧浓度、吸呼比和支持压力等）的设定与调整应以保证患儿充分的氧合和避免并发症的发生为前提条件。Arya^[7]曾尝试应用IFN-α治疗EV71引起的中枢神经系统感染，结果表明早期应用可逆转病毒对中枢神经系统的损伤。此外，根据流行性出血热和人禽流感的治疗经验^[6]，对于重症手足口病患儿可以尝试特异性免疫血清疗法。

参 考 文 献

1 卫生部.肠道病毒（EV71）感染诊疗指南（2008年版）

2 杨智宏，朱启?，李秀珠，等.2002年上海儿童手足口病病例中肠道病毒71型和柯萨奇病毒A组16型的调查.中华儿科杂志，2005，43（9）：648－652.

3 Wong KT.Emerging and re-emerging epidemic encephalitis:a tale of two viruses [J].Neuropathol Appl Neurobiol ,2000 ,26 ( 4) :313-318.

4 Kao SJ , Yang FL , Hsu YH ,et al. Mechanism of fulminant pulmonary edema caused by enterovirus 71 [ J ] . Clin Infect Dis ,2004 ,38 (12) :1784-1788.

5 韩明锋.《传染性非典型肺炎（SARS）诊疗方案》之我见.中华传染病杂志，2005，22（5）：355-356.

6 韩明锋，葛阳，冉献贵，等.安徽阜阳市首例H5N1型人禽流感临床报告.中华传染病杂志，2007，25（1）：35-37.

7 Arya SC.Antiviral therapy for neurological manifestations of enterovirus 71 infection[J].Clin Infect Dis,2000,30(6):988.