妊娠与肺栓塞

妊娠与肺血栓栓塞症（Pregnancy ＆ Pulmonary thromboembolism）

安徽省阜阳市第二人民医院呼吸科  韩明锋阜阳市第二人民医院呼吸科韩明锋

一、前言

肺血栓栓塞症曾被认为是我国的少见病,以至长期以来国内临床医学界在很大程度上忽视了对该病的识别与诊断,这种忽视使PTE的识别与检出率极低,反过来又更加重了PTE是少见病的观念。实际上PTE绝非少见病，近年来国内部分医院的统计资料显示,PTE住院的患病率、疾病构成比有显著增加的趋势。欧美国家的流行病学调查更是说明了PTE的多发性,如美国每年约有新发深静脉血栓形成(DVT)-PTE患者60万例,法国PTE的年发病数超过10万例,英国仅住院PTE患者每年即达6.5万例,意大利则至少达6万例。目前PTE已成为重要的医疗保健问题。

PTE还是一种病死率很高的疾病。尸检资料显示美国每年约有5万-20万人死于PTE,居全部死因的第3位。未经治疗的PTE死亡率为25%～30%,而得到及时诊断与治疗后,死亡率可以降至2%-8%。由此可见对PTE进行及时诊治的重要性。

PTE的另一个特点是其发病可以从极为隐袭到突然猝死,临床表现多样并且不具有特异性,以至于漏诊率与误诊率均极高。有尸体解剖资料显示,PTE的临床漏诊率高达67%,假阳性率为63%,诊断正确率仅9%。这就是目前的临床诊断状况。应当说,提高诊断水平的任务已经极为紧迫。

我国对PTE的防治与研究工作起步较晚,尚处于初级阶段。从取得流行病学基础资料、相关检查技术的普及与规范、到临床医师对PTE诊断意识与诊治水平的提高,均有大量工作等待完成。但值得欣慰的是,PTE问题已经开始受到越来越广泛的重视,临床医生对PTE的诊断意识有所提高,发现的病例数增多,开展的研究工作已经使我国开始有了自己的第一手资料。在这一形势下,中华医学会呼吸病学分会制订了《肺血栓栓塞症的诊断与治疗指南(草案)》，目的在于规范国内对PTE的诊断与治疗,促进临床实践的开展,并为今后开展流行病学调查与多中心协作研究打下基础。

静脉血栓栓塞（VTE）和肺栓塞(PE)是在妊娠期发病和导致孕妇死亡的主要原因。虽然VTE在生育年龄妇女中相对少见，妊娠后其发生率是非妊娠者的5-7倍多。有报道称其发病率为0.05-0.1%，但真实情况可能是其报道的3-10倍。VTE在分娩期的发生率是在妊娠2个月至分娩时的2-3倍。

在美国最近几年，肺栓塞已经超过感染、出血、先兆子痫和子痫而成为导致孕产妇死亡的主要原因。这些变化一方面反映了通过应用先进的诊断方法使得对VTE的诊断有所提高，另一方面也说明对感染、出血、先兆子痫和子痫的治疗水平超过了对VTE的治疗。因此，有证据表明VTE仍是一种可能导致孕产妇患病和引起死亡的重要原因。虽然临床对可疑患者加强重视是重要的，但是许多VTE的典型症状如心动过速、呼吸困难及下肢浮肿等往往也可发生在正常妊娠情况下。Refuerzo等对妊娠期间或产后6周内怀疑有肺栓塞（PE）的病人进行了临床症状和体征的回顾性调查发现，患有PE的患者和正常者的临床症状和体征基本没有区别。

妊娠期发生VTE的高危因素包括：产妇年龄>35岁；有三次以上的经产史；体重>165磅；个人或家族性深静脉血栓（DVT）或肺栓塞（PE）史；静脉曲张；吸烟；已知的抗磷脂血症或其他的高凝状态。一些在围产期和分娩期的不利因素如长期卧床、仪器助产、会阴侧切、出血和脓毒血症等也可增加血栓栓塞性疾病的危险性。

病例调查显示，妊娠的最后3个月和分娩期是DVT和PE的高危期，而在分娩前期DVT的危险性是最高的，在分娩前3个月，其发生率为16-33%。由于在围产期普遍采用了一些新的防范措施如鼓励产妇早期下床活动、减少口服雌激素抑制泌乳的行为等而使围产期和产后DVT的发病率有所降低。但即使不考虑DVT在妊娠期的影响，在刚分娩后的产褥期仍是肺栓塞的高危期。由于应用仪器助产、会阴侧切、紧急剖腹产等而使这种危险性大大增加。

在妊娠妇女中，DVT常常没有十分明显的表现，使得诊断该病也较为困难。但如不能作出及时的诊断和采取必要的防治措施，15-24%的患者将会发展为肺栓塞（PE）。大概15%的PE患者可能会导致致命性危害，其中60%的患者会在30分钟内死于栓塞所致的合并症。

二、名词与定义

肺栓塞(pulmonary embolism, PE)是以各种栓子阻塞肺动脉系统为其发病原因的一组疾病或临床综合征的总称,包括肺血栓栓塞症、脂肪栓塞综合征、羊水栓塞,空气栓塞等。

PTE为来自静脉系统或右心的血栓阻塞肺动脉或其分支所致疾病,以肺循环和呼吸功能障碍为其主要临床和病理生理特征。PTE为PE最常见类型,占PE的绝大多数,通常所称PE即指PTE。

肺动脉发生栓塞后,若其支配区的肺组织因血流受阻或中断而发生坏死,称为肺梗死(pulmonary infarction,PI)。

引起PTE的血栓主要来源于深静脉血栓形成(deep venous thrombosis, DVT)。PTE常为DVT的并发症。

PTE与DVT共属于静脉血栓栓塞症(venous thromboembolism, VTE),为VTE的二种类别。

三、危险因素

PTE的危险因素包括任何可以导致静脉血液淤滞、静脉系统内皮损伤和血液离凝状态的因素。易发生PTE的危险因素包括原发性和继发性两类。

原发性危险因素由遗传变异引起,包括V因子突变、蛋白C缺乏、蛋白S缺乏和抗凝血酶缺乏等,常以反复静脉血栓栓塞为主要临床表现。如40岁以下的年轻患者无明显诱因或反复发生VTE,或呈家族遗传倾向,应注意做相关遗传学检查。

继发性危险因素见下表：

表1、VTE的继发危险因素

创伤／骨折　　　　　　　　　外科手术

卒中　　　　　　　　　　　　制动或长期卧床

高龄　　　　　　　　　　　　恶性肿瘤＋化疗

中心静脉导管留置　　　　　　肥胖

慢性静脉机能不全　　　　　　心力衰竭

吸烟　　　　　　　　　　　　长途航空或乘车旅行

妊娠／产褥期　　　　　　　　口服避孕药

克隆氏病　　　　　　　　　　真性RBC增多症

肾病综合症　　　　　　　　　植入人工假体

血液粘滞性过高

血小板异常

四、病理与病理生理

引起PTE的血栓可以来源于

1 下腔静脉径路：ＰＴＥ大部分来源于下肢深静脉,特别是从国静脉上端到髂静脉段的下肢近端深静脉(约占50%-90%)。来源于盆腔静脉丛的血栓似较前有增多趋势

2 上腔静脉径路：颈内和锁骨下静脉内插入和留置导管和静脉内化疗使来源于上腔静脉径路的血栓亦较以前增多。

3      右心腔：右心腔来源的血栓所占比例较小。

血栓栓塞既可以是单一部位的,又可以是多部位的。病理检查发现,多部位或双侧性

的血栓栓塞更为常见。一般认为栓塞更易发生于右侧和下肺叶。发生肺血栓栓塞后有可能在栓塞局部继发血栓形成,参与发病过程。栓子阻塞肺动脉及其分支达一定程度后,通过机械阻塞作用,加之神经体液因素和低氧引起如下的病理生理改变：

1、心血管系统改变：

肺动脉收缩,导致肺循环阻力增加,肺动脉高压；右室后负荷增高,右室壁张力增高,

右室扩大,可引起右心功能不全；右心扩大致室间隔左移,使左室功能受损,导致心输出量下降,进而可引起体循环低血压或休克；主动脉内低血压和右房压升高,使冠状动脉灌注压下降,心肌血流减少,特别是右心室内膜下心肌处于低灌注状态。

2、呼吸功能改变： 

栓塞部位肺血流减少,肺泡死腔量增大；肺内血流重新分布,通气血流比例失调；

右房压升高可引起未闭合的卵圆孔开放,产生心内右向左分流；神经体液因素引起支气管痉挛；栓塞部位肺泡表面活性物质分泌减少；毛细血管通透性增高,间质和肺泡内液体增多或出血；肺泡萎陷,呼吸面积减小；肺顺应性下降,肺体积缩小并可出现肺不张；如累及胸膜可出现胸腔积液。

以上因素导致呼吸功能不全,出现低氧血症和代偿性过度通气(低碳酸血症)或相对性低肺泡通气。

由于肺组织同时接受肺动脉、支气管动脉和肺泡内气体三重氧供,故肺动脉阻塞时较少出现肺梗死。如存在基础心肺疾病或病情严重影响到肺组织的多重氧供,则可能导致肺梗死。

栓塞所致病情的严重程度取决于以上机制的综合和相互作用。栓子的大小和数量、多个栓子的递次栓塞间隔时间、是否同时存在其它心肺疾病、个体反应的差异及血栓溶解的快慢对发病过程有重要影响。

正常妊娠可引起血液呈高凝状态，其原因是由于生理、激素、血液成分的改变等综合作用的结果。妊娠期间生理和激素的改变始于妊娠头3个月内，孕酮等中间物的增加会引起明显的静脉水肿和血容量增加，继而引起静脉淤积。
    妊娠合并DVT在身体左侧更加明显，其机制尚不十分清楚，可能是由于妊娠期间右侧髂动脉和增大的子宫对左侧髂静脉造成一定的挤压作用，从而引起左侧静脉系统有较多的血液淤滞所致。妊娠期的血液学改变也可造成对静脉血栓栓塞性疾病病理生理的影响，这包括循环中增加的血凝因素和纤维蛋白合成及纤维蛋白溶解成分的改变。大量的凝血因子如Ⅰ、Ⅱ、Ⅶ、Ⅷ、Ⅸ、Ⅹ等在妊娠期和产褥期血循环中的水平都有所增加。虽然C-蛋白的活性未受影响，但S-蛋白，包括结合蛋白和游离蛋白的水平都随妊娠期的增加而下降。血小板活性增加（显示急性位相性反应），纤维蛋白增殖明显（特别是在妊娠6-9个月时），而纤维蛋白溶解活性则降低。这些作用的综合结果是导致机体呈高血凝状态。

五、临床征象

1.症状:PTE的临床症状多种多样,不同病例常有不同的症状组合,但均缺乏特异性。各病例所表现症状的严重程度亦有很大差别,可以从无症状到血流动力学不稳定,甚或发生猝死。以下根据国内外对PTE症状学的描述性研究,列出各临床症状、体征及其出现的比率。

①呼吸困难及气促(80%-90%):是最常见的症状,尤以活动后明显；②胸痛:包括胸膜炎性胸痛(40%-70%)或心绞痛样疼痛(40%-12%)；③晕厥(11%-20%):可为PTE的惟一或首发症状，为大块肺栓塞所引起的脑供血不足；④烦躁不安、惊恐甚至濒死感(55%)，可能与胸痛或低氧有关；⑤咯血(11%-30%):常为小量咯血,大咯血少见，提示肺梗死，多在梗死后24h内发生，量不多，鲜红色；⑥咳嗽(20%-37%)，多为干咳；⑦心悸(10%-18%)。

需注意临床上出现所谓"PI三联征"(呼吸困难、胸痛及咯血)者不足30%。

2.体征：

①呼吸急促（30%-40%）:呼吸频率>20次/min，是最常见的体征；②心动过速（30%%-40%）；③血压变化,严重时可出现血压下降甚至休克；④紫钳(11%,-16%)；⑤发热(43%):多为低热,少数患者可有中度以上的发热(7%)；⑥颈静脉充盈或搏动(12%)；⑦肺部可闻及哮鸣音(5%)和(或)细湿罗音(18%-51%),偶可闻及血管杂音；⑧胸腔积液的相应体征(24%-30%)；⑨肺动脉瓣区第二音亢进或分裂(23%),P2>A2,三尖瓣区收缩期杂音。

3.深静脉血栓的症状与体征:

在注意PTE的相关症状和体征并考虑PTE诊断的同时,要注意发现是否存在DVT特别是下肢DVT。下肢DVT主要表现为患肢肿胀、周径租、疼痛或压痛、浅静脉扩张、皮肤色素沉着、行走后患肢疲劳或肿胀加重。约半数或以上的下肢深静脉血栓患者无自觉临床症状和明显体征。

六 实验室与辅助检查

1.动脉血气分析:常表现为低氧血症,低碳酸血症，肺泡-动脉血氧分压差[P_（A-a）O₂]增大。肺血管床堵塞15%-20%即可出现氧分压的下降，PaO₂<80mmHg者发生率为88%。部分患者的结果可常。

2.心电图:大多数病例表现有非特异性的心电图多异常。较为多见的表现包括V1-V4的T波改变和ST段异常;部分病例可出现S_IQ_ⅢT_Ⅲ征(即I导S波加深,Ⅲ导出现Q/qT波倒置);其它心电图改变包括完全或不完全右束支阻滞;肺型P波:电轴右偏,顺钟向转位等。心电图改变发病后即刻开始出现,以后随病程的发展演变而呈动态变化。观察到心电图的动态改变较之静态异常对于提示PTE具有更大意义。

3.胸部X线平片:多有异常表现,但缺乏特异性。

可表现为: 区域性肺血管纹理变细、稀疏或消失,肺野透亮度增加；肺野局部浸润性阴影；尖端指向肺门的楔形阴影或膨胀不全；右下肺动脉干增宽或伴截断征；肺动脉段膨隆以及右心室扩大征；患侧横膈抬高；少-中量胸腔积掖等。

仅凭X线胸片不能确诊或排除PTE,但在提供疑似PTE线索和除外其它疾病方面,X线胸片具有重要作用。

4.超声心动图:在提示诊断和除外其它心血管疾病方面有重要价值。

对于严重的PTE病例,超声心动图检查可以发现：右室壁局部运动幅度降低；右心室和(或)右心房扩大；室间隔左移和运动异常；近端肺动脉扩张；三尖瓣返流速度增快;下腔静脉扩张,吸气时不萎陷。

这些征象说明肺动脉高压、右室高负荷和肺原性心脏病,提示或高度怀疑PTE，但尚不能作为PTE的确定诊断标准。

5.血浆D二聚体(D-dimer):D-二聚体是交联纤维蛋白在纤溶系统作用下产生的可溶性降解产物,为一个特异性的纤溶过程标记物。在血栓栓塞时因血栓纤维蛋白溶解使其血中浓度升高。D-二聚体对急性PTE诊断的敏感性达92%-100%,但其特异性较低,仅为40%-43%。手术、肿瘤、炎症、感染、组织坏死等情况均可使D-二聚体升高。在临床应用中D-二聚体对急性PTE有较大的排除诊断价值,若其含量低于500μg/L，,可基本除外急性PTE。酶联免疫吸附法(ELISA)是较为可靠的检测方法,建议采用。

6.核素肺通气/灌注扫描:是PTE重要的诊断方法。典型征象是呈肺段分布的肺灌注缺损,并与通气显像不匹配。但是由于许多疾病可以同时影响患者的肺通气和血流状况,致使通气/灌注扫描在结果判定上较为复杂,需密切结合临床进行判读。

一般可将扫描结果分为三类:①高度可能:其征象为至少一个或更多叶段的局部灌注缺损而该部位通气良好或X线胸片无异常;②正常或接近正常;③非诊断性异常:其征象介于高度可能与正常之间。

7.螺旋CT和电子束CT造影:能够发现段以上肺动脉内的栓子,是PTE确诊手段之一。

PTE的直接征象为肺动脉内的低密度充盈缺损,部分或完全包围在不透光的血流之间(轨道征),或者呈完全充盈缺损,远端血管不显影(敏感性为53%-89%),特异性为78%-100%)；

PTE间接征象包括肺野楔形密度增高影,条带状的高密度区或盘状肺不张,中心肺动脉扩张及远端血管分支减少或消失等。CT对亚段PTE的诊断价值有限。CT扫描还可以同时显示肺及肺外的其它胸部疾患。电子束CT扫描速度更快,可在很大程度上避免因心跳和呼吸的影响而产生的伪影。

8.核磁共振成像(MRI):对段以上肺动脉内栓子诊断的敏感性和特异性均较高,避免了注射碘造影剂的缺点,与肺血管造影相比,患者更易于接受。适用于碘造影剂过敏的患者。MRI具有潜在的识别新旧血栓的能力,有可能为将来确定溶栓方案提供依据。

9.肺动脉造影:为PTE诊断的经典与参比方法。其敏感性约为98%,特异性为95%-98%。

PTE的直接征象有肺血管内造影剂充盈缺损,伴或不伴轨道征的血流阻断；

PTE的间接征象有肺动脉造影剂流动缓慢,局部低灌注,静脉回流延迟等。

如缺乏PTE的直接征象,不能诊断PTE。肺动脉造影是一种有创性检查,发生致命性或严重并发症的可能性分别为0.1%和1.5%,应严格掌握其适应证。如果其它无创性检查手段能够确诊PTE,而且临床上拟仅采取内科治疗时,则不必进行此项检查。

10.深静脉血栓的辅助检查:

①超声技术:通过直接观察血栓、探头压迫观察或挤压远侧肢体试验和多普勒血流探测等技术,可以发现95%以上的近端下肢静脉内的血栓。静脉不能被压陷或静脉腔内无血流信号为DVT的特定征寨和诊断依据。对腓静脉和无症状的下肢深静脉血栓,其检查阳性率较低。

②  MRI:对有症状的急性DVT诊断的敏感性和特异性可达90%-100%,部分研究提

示,MRI可用于检出无症状的下肢DVT，MRI在栓出盆腔和上肢深静脉血栓方面有优势,但对腓静脉血栓其敏感性不如静脉造影。

③  肢体阻抗容积图(IPG):可间接提示静脉血栓形成。对有症状的近端DVT具有很高

的敏感性和特异性,对无症状的下肢静脉血栓敏感性低。

④  放射性核素静脉造影:属无创性DVT检测方法,常与肺灌注扫描联合进行。另适用

于对造影剂过敏者。

⑤静脉造影:是诊断DVT的"金标准",可显示静脉堵塞的部位、范围、程度及侧支循环和静脉功能状态,其诊断敏感性和特异性均接近100%。

七、诊断方案

1 根据临床情况疑诊PTE:

①对存在危险因素,特别是并存多个危险因素的病例,需有较强的诊断意识。

②临床症状、体征,特别是在高危病例出现不明原因的呼吸困难胸痛、晕厥和休克或伴有单侧或双倒不对称性下肢肿胀、疼痛等对诊断具有重要的提示意义。

③结合心电图、X线胸片、动脉血气分析等基本检查,可以初步疑诊PTE或排除主它疾病。

④宜尽快常规行D-二聚体检测(ELISA法),据此作出可能的排除诊断。

对于分娩期或产褥期的孕产妇，如在体位变动或活动后突然发生不明原因的呼吸困难或血液动力学改变，要高度怀疑肺栓塞的可能性。

2   对疑诊病例合理安排进一步检查以明确PTE诊断

①有条件的单位宜安排核素肺通气/灌注扫描检查,或单纯灌注扫描检查,其结果具有较为重要的诊断或排除诊断意义。若结果呈高度可能,对PTE诊断的特异性为96%,除非临床可能性极低,基本具有确定诊断价值；结果正常或接近正常时可基本除外PTE;如结果为非诊断性异常,则需要做进一步检查,包括选做肺动脉造影。

②螺旋CT/电子束CT或MRI有助于发现肺动脉内血栓的直接证据,已成为临床上经常应用的重要检查手段。有专家建议,将螺旋CT作为一线确诊手段。应用中需注意阅片医班的专业技能与经验对其结果判读有重要影响。

③肺动脉造影目前仍为PTE诊断的"金标准"与参比方法。需注意检查具有侵入性,费用较高,而且有时其结果亦难于解释。随着无创检查技术的日臻成熟,多数情况下已可明确诊断故对肺动脉造影的临床需求已逐渐减少。

3 寻找PTE的成因和危险因素:

①对某一病例只要疑诊PTE,即应同时运用超声检查、核素或X线静脉造影、MRI等手段积极明确是否并存DVT。若并存,需对两者的发病联系作出评价。

②无论患者单独或同时存在PTE与DVT,应针对该例情况进行临床评估并安排相关检查以尽可能地发现其危险因素,并据以采取相应的预防或治疗措施。

实施PTE诊断方案中的几个相关问题:

(1)为便于临床上对不同程度的PTE采取相应的治疗,建议将PTE作以下临床分型:

大面积PTE(massive PTE):临床上以休克和低血压为主要表现。即体循环动脉收缩压<90mmHg，或较基础值下降幅度>40mmHg,持续15min以上。须除外新发生的心律失常、低血容量或感染中毒症所致血压下降。

非大面积PTE(non-massive PTE):不符合以上大面积PTE标准的PTE。此型患者中,一部分人的超声心动图表现有右心室运动功能减弱或临床上出现有心功能不全表现,归为次大面积PTE(sub-massive PTE)亚型。

对高度疑诊PTE,但因不具备检查条件或因病情暂不能进行相关确诊检查的病例,在能比较充分地排除其它的可能诊断并且无显著出血风险的前提下，可考虑给予抗凝甚或溶栓治疗，以免延误病情。

八、治疗

急性PTE的治疗

1.一般处理:对高度疑诊或确诊PTE的患者,应进行严密监护,监测呼吸、心率、血压、静脉压、心电图及血气的变化,对大面积PTE可收入重症监护治疗病房(ICU);为防止栓子再次脱落,要求绝对卧床,保持大便通畅,避免用力;对于有焦虑和惊恐症状的患者应予安慰并可适当使用镇静剂;胸痛者可予止痛剂;对于发热、咳嗽等症状可给予相应的对症治疗。

1.    呼吸循环支持治疗:对有低氧血症的患者,采用经鼻导管或面罩吸氧。当合并严重的呼吸衰竭时,可使用经鼻(面)罩无创性机械通气或经气管插管行机械通气。应避免做气管切开,以免在抗凝或溶栓过程中局部大量出血。应用机械通气中需注意尽量减少正压通气对循环的不利影响。

对于出现右心功能不全,心排血量下降,但血压尚正常的病例,可予具有一定肺血管扩张作用和正性肌力作用的多巴酚丁胺和多巴胺;若出现血压下降,可增大剂量或使用其它血管加压药物,如间羟胺、肾上腺素等。对于液体负荷疗法需持审慎态度,因过大的液体负荷可能会加重右室扩张并进而影响心排出量,一般所予负荷量限于500ml之内。

2.    榕栓治疗:溶栓治疗可迅速溶解部分或全部血栓,恢复肺组织再灌注,减小肺动脉阻力,降低肺动脉压,改善右室内功能,减少严重PTE患者的病死率和复发率。

溶栓治疗主要适用于大面积PTE病例,即出现因栓塞所致休克和(或)低血压的病例;对于次大面积PTE,即血压正常但超声心动图显示右室运动功能减退或临床上出现右心功能不全表现的病例,若无禁忌证可以进行溶栓;对于血压和右室运动均正常的病例不推荐进行溶栓。

溶栓治疗宜高度个体化。溶栓的时间窗一般定为14d以内,但鉴于可能存在血栓的动态形成过程,对溶栓的时间窗不作严格规定。溶栓应尽可能在PTE确诊的前提下慎重进行。对有溶栓指征的病例宜尽早开始溶栓。

溶栓治疗的主要并发症为出血。用药前应充分评估出血的危险性,必要时应配血,做好输血准备。溶栓前宜留置外周静脉套管针,以方便溶栓中取血监测,避免反复穿刺血管。

溶栓治疗的绝对禁忌证有1、活动性内出血;2、近期自发性颅内出血。

相对禁忌证有:2周内的大手术、分娩、器官活检或不能以压迫止血部位的血管穿剌:2个月内的缺血性中风:1Od内的胃肠道出血;15d内的严重创伤;1个月内的神经外科或眼科手术;难于控制的重度高血压(收缩压>180mmHg, 舒张压>110mmhg);近期曾行心肺复苏;血小板计数低1于100x10⁹;妊振;细菌性心内膜炎;严重肝肾功能不全；糖尿病出血性视网膜病变;出血性疾病等。

对于大面积PTE,因其对生命的威胁极大,上述绝对禁忌证亦应被视为相对禁忌证。

常用的溶栓药物有尿激酶(UK)、链激酶(SK)和重组组织型纤溶酶原激活剂(rtPA)。三者溶栓效果相仿,临床上可根据条件选用。rtPA可能对血栓有较快的溶解作用。目前尚未确定完全适用于国人的溶栓药物剂量。以下方案与剂量主要参照欧美的推荐方案,供参考使用。

UK:负荷量4400IU/kg,静脉注射lOmin,随后以2200IU.kg^-1?h^-1持续静脉滴注12h;另可考虑2h溶栓方案:20000IU/kg持续静脉滴注2h。

SK:负荷量25000IU,静脉注射30min,随后以100000IU/kg持续静脉滴注24h。链激酶具有抗原性,故用药前需肌肉注射苯海拉明或地塞米松,以防止过敏反应。

rtPA:50-100mg持续静脉滴注2h。

使用UK、SK溶栓期间勿同用肝素。对以rtPA溶栓时是否需停用肝素无特殊要求。

溶栓治疗结束后,应每2-4h测定1次凝血酶原时间内（PT）或活化部分凝血激酶时间(APTT),当其水平低于正常的2倍,即应重新开始规范的肝素治疗。

溶栓后应注意对临床及相关辅助检查情况进行动态观号,评估溶栓疗效。

3.    抗凝治疗:为PTE和DVT的基本治疗方法,可以有效地防止血栓再形成和复发,同时机体自身纤溶机制溶解已形成的血栓。目前临床上应用的抗凝药物主要有普通肝素(简称肝素)、低分子肝素和华法林(warfarin)。一般认为,抗血小板药物的抗凝作用尚不能满足PTE或DVT的抗凝要求。

4.    临床疑诊PTE时,即可安排使用肝素或低分子肝素进行有效的抗凝治疗。应用肝素/低分子肝素前应测定基础APTT、PT及血常规；注意是否存在抗凝的禁忌证,如活动性出血、凝血功能障碍、血小板减少,未予控制的严重高血压等。对于确诊的PTE病例,大部分禁忌证属相对禁忌证。

肝素的推荐用法:予2000-5000IU或按80IU/kg静脉注射,继之以18IU?kg^-1?h^-1持续静脉滴注。在开始治疗后的最初24h内每4-6h测定APTT,根据APTT调整剂量,尽快使APTT达到并维持于正常值的15-25倍。达稳定治疗水平后,改每天上午测定APTT 1 次。使用肝素抗凝务求达有效水平。若抗凝不充分将严重影响疗效并可致血栓复发率显著增高。

肝素亦可用皮下注射方式给药。一般先予静脉注射负荷量3000-5000IU,然后按250IU/kg剂量每12h皮下注射1次。调节注射剂量使注射后6～8h的APTT达到治疗水平。

肝素治疗前常用的监测指标是APTT。APTT为一种普通凝血状况的检查,并不是总能可靠地反映血浆肝素水平或抗栓活性。对这一情况需加注意。若有条件测定血浆肝素水平,使之维持在0.2-0.4IU/d(鱼精蛋白硫酸盐测定法)或0.3-0.6IU/d(酰胺分解测定法),可能为一种更好的调整肝素治疗的方法。

因肝素可能会引起血小板减少症,在使用肝素的第3-5d必须复查血小板计数。若较长时间使用肝素,尚应在第7-lOd和14d复查。血小板减少症很少于肝素治疗的2周后出现。若出现血小板迅速或持续降低达30%以上,或血小板计数<100x10⁹,应停用肝素。一般在停用肝素后1Od内血小板开始逐渐恢复。

低分子肝素是普通肺素的片段，比普通肝素与血浆蛋白和内皮细胞结合的较少。因此，低分子肝素有较大的生物利用度。肝素预防附加血栓的形成，使内源性纤维蛋白溶解机制溶解已形成的血块，但肝素不能直接溶解已存在的血块。

低分子肝素推荐用法:根据体重给药,不同低分子肝素的剂量不同（详见下文）,每日1-2次,皮下注射。对于大多数病例,按体重给药是有效的,不需监测APTT和调整剂量,但对过度肥胖者或孕妇宜监测血浆抗Xa因子活性并据以调整剂量。

各种低分子肝素的具体用法。

Alte 钠:1mg/kg皮下注射,每日1次。单次剂量不超过18000IU。

enxaparin钠：1mg/kg,12h1次,或1.5mg/kg皮下注射，每日1次，单次剂量不超过180mg。

nadroparin钙：86 anti-Xa IU/kg,皮下注射,12h1次,连用1Od;或171anti-Xa IU/kg皮下注射,每日1次。单次剂量不超过17 100IU。

tinzaparin钠:175anti-Xa IU/kg皮下注射每日1次。

由于不需要监测和出血的发生率较低,低分子肝素尚可用于在院外治疗PTE和DVT。

低分子肝素与普通肝素的抗凝作用相仿,但低分子肝素引起出血和HIT的发生率低。除无需常规监测APTT外,在

应用低分子肝素的前5-7d内亦无需监测血小板数量。当疗程长于7d时,需开始每隔2-3d检查血小板计数。

低分子肝素由肾脏清除,对于肾功能不全,特别是肌酐清除率低于3Oml/min的病例须慎用。若应用需减量并监测

血浆抗Xa因子活性。肝素或低分子肝素须至少应用5d,直到临床情况平稳。对大面积PTE或髂股静脉血栓,肝素约需用至1Od或更长。

重组水蛭素(lepirudin)和其他小分子血栓抑制剂:重组水蛭素较肝素抗凝作用更为有效。对合并有血小板减少的VTE和HIT的病例,可使用重组水蛙素和其它小分子血栓抑制剂抗凝。一般先予重组水蛭素抗凝,直到血小板数升至100×10⁹/L时再予华法林治疗。

华法林:可以在肝素/低分子肝素开始应用后的第1～3d加用口服抗凝剂华法林,初始剂量为3.O～5.0mg/d。由于华法林需要数天才能发挥全部作用,因此与肝素/低分子肝素需至少重叠应用4～5d,当连续2d测定的国际标准化比率(INR)达到25(2.0-3.0)时,或PT延长至1.5～2.5倍时,即可停止使用肝素/低分子肝素,单独口服华法林治疗。应根据INR或PT调节华法林的剂量。在达到治疗水平前,应每日测定INR,其后2周每周监测2-3次,以后根据INR的稳定情况每周监测1次或更少。若行长期治疗,约每4周测定INR并调整华法林剂量1次。

抗凝治疗的持续时间因人而异。一般口服华法林的疗程至少为3-6个月。部分病例的危险因素短期可以消除,例如服雌激素或临时制动,疗程可能为3个月即可；对于栓子来源不明的首发病例,需至少给予6个月的抗凝；对复发性VTE、合并肺心病或危险因素长期存在者,如痛症患者、抗心脂抗体综合征、抗凝血酶Ⅲ缺乏、易栓症等,抗凝治疗的时间应更为延长,达12个月或以上,甚至终生抗凝。

妊娠的前3个月和最后6周禁用华法林,可用肝素或低分子量肝素治疗。产后和哺乳期妇女可以服用华法林。育龄妇女服用华法林者需注意避孕。华法林的主要并发症是出血。INR高于3.0一般无助于提高疗效,但出血的机会增加。华法林所致出血可以用维生素K拮抗。华法林有可能引起血管性紫癫,导致皮肤坏死,多发生于治疗的前几周。

5.肺动脉血栓摘除术:适用于经积极的保守治疗无效的紧急情况,要求医疗单位有施行手术的条件与经验。患者应符合以下标准:(1)大面积PTE,肺动脉主干或主要分支次全堵塞,不合并固定性肺动脉高压者(尽可能通过血管造影确诊)；(2)有溶栓禁忌证者；(3)经溶栓和其它积极的内科治疗无效者。

6.经静脉导管碎解和抽吸血栓：用导管碎解和抽吸肺动脉内巨大血栓或行球囊血管成型,同时还可进行局部小剂量溶栓。适应证：肺动脉主干或主要分支大面积PTE并存在以下情况者：溶栓和抗凝治疗禁忌；经溶栓或积极的内科治疗无效；缺乏手术条件。

7.静脉滤器:为防止下股深静脉大块血栓再次脱落阻塞肺动脉,可于下腔静脉安装滤器。适用于：下肢近端静脉血栓,而抗凝治疗禁忌或有出血并发症；经充分抗凝而仍反复发生PTE；伴血流动力学变化的大面积PTE；近端大块血栓溶栓治疗前；伴有肺动脉高压的慢性反复性PTE；行肺动脉血栓切除术或肺动脉血栓内膜剥脱术的病例。

对于上肢DVT病例还可应用上腔静脉滤器。

置人滤器后,如无禁忌证,宜长期口服华法林抗凝；定期复查有无滤器上血栓形成。

慢性栓塞性肺动脉高压的治疗:

1.严重的慢性栓塞性肺动脉高压病例,若阻塞部位处于手术可及的肺动脉近端,可考虑行肺动脉血栓内膜剥脱术。

2.介入治疗：球囊扩张肺动脉成型术。已有报道,但经验尚少。

3.口服华法林可以防止肺动脉血栓再形成和抑制肺动脉高压进一步发展。使用方法为:3.0-5.0mg/d,根据INR调整剂量,保持INR为2-3。

4.存在反复下肢深静脉血栓脱落者,可放置下腔静脉滤器。

5.使用血管扩张剂降低肺动脉压力,治疗心力衰竭。

九、预防

对存在发生DVT-PTE危险因素的病例,宜根据临床情况采用相应预防措施。采用的主要方法:(1)机械预防措施:包括加压弹力袜、间歇序贯充气泵和下腔静脉滤器；(2)药物预防措施:包括小剂量肝素皮下注射、低分子肝素和华法林【华法林（双香豆素）：香豆素的衍生物可通过胎盘引起华法林胚胎病，因此其在妊娠期间的应用为相对禁忌。华法林在妊娠前6周应用被认为是安全的，但是在妊娠6-9周应用，会引起4-5%的胎儿出现与华法林相关的胎儿疾病??华法林胚胎病。其症状包括面中部发育不全、点状软骨钙化、脊柱侧弯（凸）、四肢短小和短指（趾）畸形】。

对重点高危人群,包括普通外科、妇产科、泌尿外科、骨科(人工股骨头置换术,人工膝关节置换术,髂部骨折等)、神经外科、创伤、急性脊髓损伤、急性心肌梗死、缺血性中风、肿瘤、长期卧床、严重肺部疾病(慢性阻塞性肺疾病、肺间质疾病、原发性肺动脉高压等)的患者,根据病情轻重、年龄、是否复合其它危险因素等来评估发生DVT-PVT的危险性,制定相应的预防方案。建议各医院制订对上述病例的DVT-PVT预防常规并切实付之实施。可能诊断,并且无显著出血风险的前提下,可考虑给予抗凝甚或溶栓治疗,以免延误病情。

必要时对于有高危因素的患者，应用超声技术常规对易形成静脉血栓的部位进行检查。

十、产科肺栓塞的相关问题

1 有无人为因素增加了肺栓塞的风险

① 孕期保健宣传教育不到位；

② 盲目追求剖宫产手术；

③ 术后留置导尿管时间过长；

④ 不规范应用止血药控制产后出血。

2 医务人员应加强学习与培训，进一步提高产科肺栓塞的诊断警惕性（注意有创的放射性检查措施）和溶栓抗凝治疗的规范化。

3 PE在妊娠和产褥期是一导致患者死亡的重要原因，客观检查结果是作出正确诊断的必要前提，并且在妊娠患者的整个妊娠期都可安全地实施。香豆素类衍生物可通过胎盘，在妊娠期应用属相对禁忌。肝素是主要的治疗药物，应在紧急情况下静脉应用。随后患者可用普通肝素或LMWHs作进行进一步的治疗。在大面积肺栓塞患者，血栓溶解和IVC过滤可在妊娠患者和非妊娠患者中使用，虽然有关血栓溶解治疗方面的资料还很少，但仍显示出该种方法是有效的，并且对孕妇和胎儿只有较低的死亡率。而栓子切除术因可引起较高的胎儿死亡率，因此只在孕妇处于危急情形时才考虑使用。