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- 中央型肺癌的早期诊断策略
- 作者:王洪武|发布时间:2008-09-26|浏览量:3839次
中央型肺癌是指发生在段支气管以上至主支气管的癌肿,约占肺癌的3/4,以鳞状上皮细胞癌和小细胞未分化癌较多见。但发现时,85%均处于晚期阶段,失去手术治疗时机。近年来,由于科学技术的发展,肺癌的早期诊断已成为现实。煤炭总医院呼吸内科王洪武
一、痰脱落细胞学检查
痰脱落细胞学检查是诊断肺癌最简单、最便捷的方法之一,对中央型肺癌阳性率可达95%以上[1]。肺癌的发生部位、组织学类型和浸润程度与痰细胞阳性率明显相关。鳞癌和肺泡细胞癌的痰检阳性率高。另外,痰标本的质量和留检次数也影响其检出阳性率。乳白色带血丝痰或诱导痰,连续三次以上检查,阳性率较高。
同时检测痰脱落细胞中ras基因突变在肺癌诊断中也有重要价值[2]。谭敏等报道66例肺癌患者痰脱落细胞中47 例出现K-ras 基因突变。24例肺腺癌痰脱落细胞中有16例出现突变,突变率为66.7%,其它类型肺癌突变率为27.8%~50.0%,肺腺癌痰脱落细胞K-ras基因的突变检测高于其它类型肺癌(P < 0.05)。而H-ras 基因点突变各型肺癌的检出率无差异(P > 0.05);当同时检测K-ras 和Hras基因时,累计突变阳性率为91.7%、50.0%和66.7%,也以腺癌的突变率为最高(P < 0.05)。认为单一K-ras或H-ras基因突变检测在肺癌诊断中的检出
率不高。但若将两者联合检测则阳性率达91.7%(22/24),显著高于单一基因的检测。研究认为痰脱落细胞K-ras和H-ras基因突变发生,可能预示肺组织的恶性变化,在肺癌高危人群的大量筛查及肺癌早期诊断中具有重要意义。
二、低剂量螺旋CT(LDCT)
痰脱落细胞学和胸片检查虽能发现肺癌,但一般均为晚期,肺癌的死亡率没有下降,所以国际癌症组织认为没必要进行大规模普查痰细胞学和胸片检查。
在我国目前主要还是采用X线胸片筛查肺癌, 而越来越多的研究显示胸片发现早期肺癌的敏感度有限, 而常规CT扫描对早期肺癌的检出率明显提高,但常规CT扫描作为普查筛选工具,因筛选人群每年都例行接受CT检查,累计辐射剂量较大、费用昂贵等因素而难以普及。低剂量螺旋CT在肺癌普查中的价值正越来越受到人们的重视[3]。
低剂量螺旋CT(LDCT)的扫描参数为120 kVp, 50 mA或25mA, 10 mm 层厚, X线球管1转/秒。
如LDCT发现肺门部异常,可进一步行增强CT扫描和气管镜检查,以明确病变性质。
三、气管镜检查
1、CT仿真支气管镜(CTVB)
CT仿真支气管内窥镜是一种气道三维(3D)成像新技术[4],其方法是用薄层螺旋CT扫描数据重建成模拟气道影像,CTVB能连续观察管腔内表面,将观察点置于气管、支气管内,任意在管腔内探查和漫游,并能深入到较大的亚段支气管内,能观察到酷似支气管镜所见的影像。所示图像直观而生动,可进入5~7级支气管,可通过重度狭窄对远端支气管进行观察,这种非侵入性的成像技术己成为评价气道病变的新方法,可充分显示累及气道的两类病变:一类为发生于气道腔内的病变,另一类为气道周围病变对气管造成压迫与浸润改变。
中央型肺癌CTVB的表现有两种。第一为狭窄:①肿瘤向管腔内突出呈息肉状或结节状;②肿瘤沿管腔浸润性生长引起管腔向心性狭窄;③管腔外肿瘤或淋巴结肿大压迫支气管导致管腔偏心狭窄、变形或移位。第二为闭塞,肿瘤向腔内生长致管腔完全闭塞。
CTVF的优点是:⑴为非侵入性检查、安全、患者无痛苦。尤其适用于不能承受气管镜检查的患者;⑵能从狭窄或阻塞远端观察病灶。这一点对于远端支气管CT内窥镜成像尤其重要。因为气管镜不能观察到远端支气管病变;⑶能观察到气管镜无法到达的管腔,如肺血管内腔情况;⑷能帮助引导气管镜活检及治疗;⑸可改变透明度,透过管腔观察管外情况;⑹对于鉴别病变是来自肺还是来自纵隔有帮助。
CTVB能清楚显示的中央型肺癌大多为晚期,对原位癌或癌前病变尚难发现。
根据仿真支气管镜原理,现已研制成功虚拟支气管镜引导系统(VBN),可准确引导支气管镜检查和活检[5]。
2、普通气管镜检查:
中央型肺癌的病变可简单地归纳为二大征象:
(1)直接征象
即在气管镜下直接窥见肿瘤。这是中央型肺癌在镜下的主要特征。又可根据其生长特性,大致分为:
① 增生性改变:结节状、菜花状(桑椹样)、息肉状、乳头状等改变,有时癌肿表面覆盖乳白色坏死组织。癌肿常突向管腔,造成不同程度的阻塞。
② 浸润性改变:癌肿在支气管粘膜层或粘膜下层呈浸润状生长。可见到粘膜表面粗糙不平、局部增厚隆起、触之易出血、管腔呈不同程度不同形态的狭窄(如漏斗状、裂隙状、唇样等)或阻塞。
(2)间接征象
即在支气管镜下未直接窥见明确的肿瘤体,为癌组织穿透支气管壁的外膜层,向肺内生长。而管腔内仅表现为粘膜充血、水肿、糜烂、溃疡、增厚、僵硬、嵴增宽及管腔受压狭窄等非特异性改变。
普通气管镜发现上述典型征象,一般均为晚期,只有29%的早期肺癌可以被有经验的气管镜大夫发现。
肿瘤活检或刷检:中央型肺癌一般均可在直视下取活检或刷检,多数患者都能获得满意的标本,活检和刷片结合应用,可使肺癌的诊断阳性率显著提高。活检时宜在肿瘤与正常黏膜交界处取标本,不要在坏死明显的部位取标本。刷检可在活检的部位刷取,以提高阳性率。活检后第二天应再留带血的痰标本,也能提高痰检阳性率。
对胸片阴性和痰癌细胞阳性的所谓隐性肺癌患者,多数能经气管镜检查获得定位和去除病灶(经一次活检将病灶去除的称为一勺癌),多数为原位鳞癌,能获得早期治疗;但也有不少患者,需经数次甚至10多次检查才能确诊。对管壁浸润或增厚者,可用针刺固定取材或针吸取材。亦可在病变的黏膜下注射少量生理盐水,使病变组织隆起,更利于取材。
2、光动力支气管镜检查
有少数早期支气管肺癌极其微小,气管镜肉眼不易观察到,或在粘膜下生长者,较难发现。近来采用光动力气管镜检查法可早期发现。
光动力气管镜检查术是将光敏剂于检查前48~96h作静脉注射,然后在激发光的照射下作气管镜检查,恶性组织出现红色荧光而周围的正常组织呈暗色。此法的优点是:①光敏剂的荧光能显示出癌前期细胞,利于早期诊断。②能发现极其微小的甚至肉眼看不到的肿瘤。由于所用的激发光?紫光和所发射出的荧光,对组织有一定的穿透力,因此即使在粘膜下所隐藏的癌肿,亦能被发现。③癌组织最强的荧光是出现在肿瘤的边缘,故通过此法能精确了解病灶侵犯的程度,以决定治疗方案。④不同类型的癌肿其荧光强度也不一致,以鳞癌的光最强,腺癌次之,肉瘤最弱。良性肿瘤的荧光假阳性者很少。因此光动力气管镜技术大大有利于肺癌的早期诊断[6]。
3.自荧光支气管镜检查
一种新的独特的自荧光支气管镜检查(Autofluorecence Bronchoscopy,AFB)就是利用细胞自发性荧光和利用电脑图像分析技术开发的一种内镜,不需要光敏剂,通过荧光显示,能清楚地辨别可疑部位,进行活检或刷检,可显著提高气管黏膜早期癌变的诊断率和定位诊断,是对传统内镜检查的技术突破[7,8]。
图1 肺癌的演变过程
根据肺癌的演变过程,癌前病变主要有过度增生、异常增生、原位癌(CIS)和浸润癌。因为早期病灶很小,表面直径只有几毫米,且在白光气管镜下(WLB)缺乏特征性表现,因此,在WLB下常常难以发现。由于痰标本中约10%的中度不典型增生和40%~80% 重度不典型增生可发展为浸润癌,所以,尽早发现癌前病变和CIS是非常重要的。
AFB在发现癌前病变和CIS方面有独特的优势,已在欧、美、日本等国广泛应用[9]。
目前临床应用的主要有日本PENTAX SAFE 3000、OLYMPUS AFI和德国的STORZE系统,前两种为电子支气管镜,后一种为纤维支气管镜。
AFB的适应证:
(1) 如果痰细胞学有中至重度不典型增生,或6个月内胸片无病灶但怀疑有癌变者
(2) 高度怀疑肺癌的患者,确定病变部位,指导活检
(3) 早期(I、II期)肺癌患者术后,怀疑复发者
(4) 监测气管内肿瘤的治疗效果,指导腔内肿瘤治疗的定位
总体而言,每个患者的诊断率可提高37%~75%,每个活检区的诊断率可提高25%~67%。
据美国Beamis报道[10]293 例气道病变患者取得821个病理标本,AFB的阳性率为61.2%,而WLB的阳性率10.6%(p < 0.0001),特异性为WLB 94.6%,AFB 75.3%(p < 0.0001)。阳性预计值AFB为22.2%,WLB为18.4% (p = 0.49),阴性预计值AFB为94.9%,WLB 90.2% (p = <0.01)。AFB明显改进了中央型气道黏膜III级病变诊断的阳性率。
另据美国Hirsch报道[11]55例患者取得391份活检标本。32例患者(58%)至少有一份标本为中至重度上皮发育异常,19 例患者(59%)仅基于AFB的结果。对探测中至重度发育异常或恶变AFB的敏感性明显高于WLB (68.8%对21.9%,P<.001)。AFB相对敏感性(WLB = 1.0) 为3.1,两者结合为3.7。但AFB的特异性不如WLB (69.6%对78.3%, P =0 .45)。AFB 的相对特异性(WLB = 1.0)为0.9,两者结合为0.6。AFB 对血管增生性鳞状上皮发育异常的效果明显好于WLB,检出率 (detection ratio,DR)为AFB= 1.39,WLB = 0.67。结果可见,在高危人群中检出支气管癌前病变AFB明显比WLB敏感。
德国Häußinger[12]报道了欧洲一项前瞻性多中心临床随机试验,比较了AFB联合WLB与单独应用WLB在吸烟高危人群中检出癌前病变的情况。共有1173 例 (916例男性)患者入组,平均年龄58.7岁,年龄超过40岁(吸烟≥400年支),随机分为联合检查组A(AFB+ WLB)和单独检查组B(WLB)。在所有病人中,浸润前病灶 (II~III级发育异常和CIS)的检出率为 3.9%。B组的检出率为2.7% ,而A组为5.1% (p = 0.037)。在II~III级发育异常的病人中, WLB+AFB 的检出率增加了2.1倍 (p = 0.03), 而CIS只增加 1.24 倍(p = 0.75)。对II~III级发育异常和CIS活检的敏感性B组为57.9%,而A组为82.3% (增加1.42倍)。特异性为62.1%对58.4% (降低0.94倍)。结果也表明, WLB+AFB 对检出浸润前病灶明显优于单独WLB。
AFB不但有助于发现早期病变,还有助于确定病灶部位,指导治疗。据日本Shibuya报道,AFB检查所见的早期气管-支气管癌,用PDT治愈率可达92%以上。
5.光学相干断层成像(Optical Coherence Tomography,OCT)
OCT的内窥镜图像一般是由构成全体明暗变化的部分和黏膜表面的微细结构成分而组成。OCT图像能显示气道的多层显微结构,最大穿透深度为2~3 mm,空间分辨率10µm 。上皮细胞、上皮下组织和软骨均清晰可辨。获得的 OCT图像与病理结构高度匹配。另外, OCT还可原位鉴别与炎症浸润、上皮化生和肿瘤有关的结构变化[13]。所以,OCT可实时显示内镜下黏膜的病理变化,并进行精细的测量,它是一种非接触性、非损伤性的检测设备,对早期肺癌的诊断和治疗均具有重大意义。如一男性68岁患者,痰中发现异常细胞,经气管镜AFI、OCT检查和病理活检,诊断为鳞癌(图2)。
图2 AFB与OCT结合应用 a 白光支气管镜发现右上叶支气管B1a-B1b分叉处黏膜肥厚 b AFI 发现此处黏膜呈棕红色改变 c,d OCT确定病变的结构和深度 |
OCT通常与AFB结合应用。加拿大Lam[14]在AFB引导下进行OCT,用1.5mm的纤支镜探头监测138例重度吸烟志愿者和10例肺癌患者,得到281例OCT图像和相应的支气管活检资料。组织病理发现145例正常/过度增生,61例化生,39例轻度发育不良,10例中度发育不良,6例重度发育不良,7例原位癌(CIS),13例浸润癌。上皮测量显示浸润癌的厚度与CIS明显不同 (P = 0.004),发育不良与化生及过度增生也有明显差异 (P = 0.002)。另外,在中度以上发育不良的病变组织中细胞核更易显示清楚。结果表明,OCT与AFI结合应用,可以发现支气管癌前病变,OCT可以作为一种非活检手段监测癌前病变的演变过程和监测化疗效果。
6.窄波光成像(Narrow band imaging,NBI)
是一种新型内镜检查设备,采用高对比度可以观察黏膜表层,为血管病变的诊断提供重要的细微图形。利用专用的光学滤光器,可以发生窄波光,这种窄波光由415nm和540nm所组成。由于它们是被血红蛋白强烈吸收的波长,所以最适宜描绘血管图像。在将波长415nm和540nm以实现最佳化的同时,通过将其光谱窄带化,415nm的窄波光以茶色的色调描绘出黏膜表层的血管图像,540nm的窄带光以青绿色的色调描绘出黏膜表层下的血管图像。由于这些颜色的不同,可以丰富地表现出血管的走行状态。
A B C
图2-6-7 右下叶黏膜发育异常的NBI和AFI对比观察(男,58岁,血痰检查)
A 右下叶B7/B9。10的分叉部,普通光观察到黏膜肿胀
B 利用NBI,观察到增生的血管网
C 利用AFI,描绘出呈淡粉红色的病变范围,病理活检为严重发育异常(dysplasia)
美国Vincent报道[15]一项前瞻性、双盲对照、多中心随机研究,有22例已知或可疑的支气管异常增生或恶变的患者进行了支气管镜检查。首先对整个气道进行普通(白光WL)气管镜检查,然后进行NBI。对可能支气管异常增生、恶性变和正常(对照)的区域进行活检,送病理检查,由病理科大夫双盲出报告,然后再对照WL和NBI的检查结果。结果在22例WL正常的患者中NBI发现1例恶性、4例异常增生,诊断阳性率提高23%。但如果WL异常,NBI也不能改善诊断率,表明NBI能明显提高恶性变和异常增生的诊断率(p = 0.005)。但NBI对高危人群气道癌前病变诊断的有效性有待优待进一步观察。
4.超声内镜(EBUS)检查
1992年Hurter和Hanrath首次报道应用带球囊的微型探头通过支气管镜进行气道内超声检查,分析了正常肺组织和肺肿瘤的超声表现。而Gehlin则在1993年通过血管内超声对中央型肺癌进行了术前诊断。随着技术设备的不断改进,图像的分辨率不断改善,通过临床研究,逐步建立和完善气道和纵隔的超声图谱后,该技术得以在临床上推广应用[16]。
气道内超声检查能清楚显示气道壁的六层结构,对于判断粘膜下和管壁内的异常变化有重要意义。EBUS常与OCT、AFB等结合应用,以准确指导活检。
在肺癌高发人群中普查,通过胸部X线片和痰脱落细胞检查,如有结果出现异常,应仔细分析:
① X线胸片阳性(有直接或间接征象)和脱落细胞阳性(找到癌细胞)者,在排除了上呼吸道及口腔、食道癌之后应诊断肺癌。
② X线胸片阴性而痰脱落细胞阳性的隐性癌,在排除了口鼻咽和食道癌之后,应进行气管镜检查,认真查找癌灶,对可疑部位进行活检、刷检和灌洗液找癌细胞或肿瘤标志物检测,有时需反复进行多次才能确诊。若仍为阴性结果,可用光动力或自体荧光气管镜直接观察,对可疑部位进行活检。
③X线胸片阳性,痰脱落细胞阴性者,对阻塞性肺炎、肺不张或肿块位于肺门的宜尽早行气管镜检查,对周边的病变可进一步作CT等影像学检查外,应作经皮或用气管镜经支气管肺活检。
④ X线胸片和痰脱落细胞检查均阴性的肺癌高发人群,如45岁以上的男性有大量吸烟史,有咯血痰史者,应直接作气管镜检查,以便早期获得诊断。
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