气管内CO2冷冻技术

一、            概述

冷冻治疗（cryoablation）是利用超低温度破坏组织的一种方法^[1]。早在古希腊的希波拉狄, 就知道冷冻具有止痛和抗炎作用。19世纪英国医师 Arnott 最早发表了用盐和碎冰的混合物止痛和局部止血，后又治疗肿瘤和皮肤疾病。1899年，White在纽约第一次报道成功应用液态氧治疗红斑狼疮、带状疱疹等。美国芝加哥的Pusey第一次报道用CO2雪治疗黑痣。1913年，伯明翰放射学家Hall-Edwards首次详述了CO2的应用和搜集方法。1960年代以前CO2冷冻主要广泛应用于皮肤良性病变。1986年英国学者Maiwand首先报道用冷冻姑息性治疗气管内肿瘤，并取得成功经验。目前CO2冷冻已在国内得到广泛应用。煤炭总医院呼吸内科王洪武

二、技术原理

根据焦耳-汤姆逊（Joule－Thomson）原理，高压CO₂（或N2O）气体通过小孔释放、节流膨胀制冷产生低温，最低温度可达-80℃，在冷冻探头的前段形成一定大小的冰球^[2]。

    冷冻治疗通过冻结的细胞毒作用来破坏生物学物质。冻结可使细胞内的水结晶成冰，细胞停止分裂并融解，血流停止、微血栓形成。缺血性损伤在冷冻治疗后的几天中导致细胞坏死。这种生物学效应也解释了冷冻技术的延迟效应。

    根据临床需求不同，冷冻治疗可分为两种类型：冻取和冻融。将冰冻探头的金属头部放在组织表面或推进到组织内，使其能在周围产生最大体积的冰球，在冷冻状态下将探头及其粘附的组织取出，此谓冻取；可以反复插入探头，直至将腔内的异常组织全部取出。如将冰冻探头的金属头部放在组织表面或推进到组织内，使其能在周围产生最大体积的冰球，持续冷冻1～3 min，复温后再进行另外2个冷冻-复温周期，移动探头，直至将所有能看到的组织全部冷冻，组织原位灭活，不必将冷冻组织取出，此谓冻融。

三、设备

CO₂冷冻设备主要包括3个部分：致冷源（CO₂储存罐）、控制装置和冷冻探头。应用CO₂冷冻可使探头顶端温度达-80℃。根据临床不同的需求，设计了周围不传热的冷冻探头，可成角、弯曲、顶端也可更换。有在软镜下使用的可弯曲性冷冻探头，也有在硬质镜下使用的硬质探头。

目前国内可供选择的CO₂冷冻治疗设备主要为德国ERBE公司产品及国产北京库兰公司的产品Kooland 300和Kooland320。

可弯曲性冷冻探头具有更好的冻结能力。操作端与探头末端坚固的联结可防止探头过伸，不同类型的探头末端增加治疗用途，探头上覆有亲水膜，且能防止探头纽结。

四、适应证

（一）冻取

1、腔内良性和恶性组织

（1）     气管或支气管内恶性肿瘤：无论是原发气管肿瘤还是转移性气管肿瘤，均适合冻取。在不能用外科治疗的情况下，可每周或每月用冷冻治疗数次，能明显减轻梗阻症状。尤其是恶性肿瘤的姑息性切除可使肺功能得到改善、气道阻塞得到缓解。将冷冻探头插入到肿瘤组织内，冷冻后可直接切除肿瘤组织，类似于激光、高频电刀或APC的效果，但去除病变的速度更快，可与热消融治疗结合应用，以利于止血。较大组织的冻取最好在全麻硬质镜下进行^[2,3,4,5]。       

（2）  气管或支气管内良性肿瘤

大多数气管内的良性肿瘤，炎症或手术后的瘢痕狭窄、肉芽肿性病变，可经气管镜将病变组织冻取，残余部位再结合冻融治疗。

（3）  坏死物及异物的取出  用冻取可以成功取出形状特殊的异物，如吸入的药丸、花生米、笔帽、骨头等，用钳子不易夹取。这项技术还可被用于去除血凝块或痰栓，也可冻取APC引起的坏死物。

（二）冻融

1．支气管内早期肺癌的根除：国外报道一组35例支气管内早期肺癌患者采用经支气管镜腔内冻融的方法根除，1年治愈率为91%，4年内局部复发率为28%，疗效并不低于开胸手术。

冻融治疗效果较慢，通常在第一次冷冻治疗后8~10天，进行气管镜复查，并评估组织的破坏情况，取出坏死组织。如果需要的话，再进行第2次冷冻治疗。若单次治疗即通畅气道，有引起气道管壁或动脉壁穿孔的危险。治疗的间歇时间分别为2周、4周和8周，根据患者的治疗反应和临床情况决定，因冻融疗法引起的坏死肿瘤组织在下一次治疗时可以用活检钳轻易的钳出，一般不致出血，必要时也可局部应用1∶1000肾上腺素。在冷冻治疗后的任何时候，也可加用其它治疗。

冷冻治疗只破坏恶性肿瘤支气管内的可见部分，因此，要评价其确切疗效比较困难，取决于采用的评价方法和标准，如内镜的观察、肿瘤组织学或临床症状。对支气管恶性肿瘤来说冷冻治疗是一种姑息性治疗。不管应用哪种疗效评价的方法和标准，冷冻治疗的总有效率为70%~80%。经冷冻治疗后，患者的支气管阻塞症状可以减轻，生活质量无疑可以得到改善。但恶性肿瘤患者的生存率是否可以明显改善，生存期是否可以明显延长则还没有证明。

2．气道内良性病变的冻融

创伤性气道瘢痕狭窄或肉芽肿，单纯用APC处理，能很快消除狭窄，畅通气道，但易复发，如结合冷冻治疗，可延长复发时间或治愈，疗程一般在3～6个月。

3．管壁病变或活检后引起的出血  冷冻有止血效果。然而，对出血量较多者不能立即见效，效果要等到冷冻治疗后几天才可看到。

五、禁忌证

冷冻治疗主要适应于腔内病变，而对腔外病变无效。经支气管镜腔内冻融治疗的禁忌证为主气管重度狭窄，冻融后会引起黏膜水肿，加重气道狭窄，造成患者重度呼吸困难。对血管浅露的病变组织，宜先用热消融的方法，将血管封闭，再行冻取。

六、操作方法

1、硬质气管镜的冷冻治疗：

硬质气管镜的准备及操作同常规硬质镜^[4,5,6]。将硬质冷冻探头在光镜或电子支气管镜的指引下，到达预定冷冻区，进行冻取或冻融治疗。硬质冷冻探头的冷冻范围较大，需准确掌握时间，以确定冷冻组织的范围和大小。特别是冻取时，冷冻范围不要太大，以免撕裂正常黏膜组织。也可将冷冻探头在软镜引导下通过硬质镜进行冷冻治疗。

2、软镜下的冷冻治疗

可在局麻或全麻下进行^[7]，通过软镜直接操作，术前准备同常规支气管镜。也可通过硬质镜进行冷冻治疗。冷冻探头通过纤维支气管镜或电子支气管镜的活检通道进行冷冻治疗（需根据活检通道大小，选择合适型号的冷冻探头）。冷冻探头前端的直径约为1.7~2.4mm，长度约为100cm，末端长度约为7mm。探头从活检孔伸出，在气管镜直视下可看到冷冻探头末端，到达冷冻区域后，冷冻探头由踩动脚踏板配合开始，组织被冷冻至-60℃到-70℃，根据临床需要，进行冻取或冻融。

七、疗效

对气管内的良性肿瘤、炎症或手术后的瘢痕狭窄、肉芽肿性病变，经支气管镜冷冻疗法可达根治目的。良性病变，尤其是肉芽肿组织，应用冷冻治疗具有很好的效果，治疗后常数月或甚至数年都没有复发^[8]。

对低度恶性肿瘤，如类癌、乳头状癌、腺样囊性癌等都已有冷冻治疗成功的报道。

对恶性肿瘤进行冷冻治疗也取得良好姑息性治疗效果。

经支气管镜腔内冷冻治疗体现了一些优势：容易使用，并发症少，费用低。热消融（激光，APC，微波等）治疗的使用需要受过专门的训练，而冷冻治疗就不必要。这两种技术也许是补充：冷冻治疗可治疗激光难以触及的病灶。用软性探头甚至能破坏小气管中的肿瘤而无需直视，这用激光是难以想象的。冷冻治疗后肿瘤再生要比热消融治疗后缓慢，长远结果看起来更好，几乎很少复发，这仅是印象，还需要长期研究去证实。

中央型气道内大的肿瘤易出血、软镜下清除较困难，而在硬镜下可利用大号活检钳咬取、高频电刀圈套器套取、CO₂冻取及APC烧灼等多种方式可快速疏通气道^[9,10,11,12]。无论病变部位和来源如何，治疗方式的选择主要取决于肿瘤的形态。对有蒂或悬壁肿瘤可先行硬质镜铲切、电圈套器等方式将肿瘤取出，出血较少，必要时结合钳取、冻取等，同时结合APC止血处理。硬镜铲除是利用半弧形的硬镜前端直接将肿瘤铲下，再利用活检钳将肿瘤取出。基底较宽或肿瘤表面血管丰富或已有出血的肿瘤，则先用APC止血，然后冻切或硬质镜铲除，再随时结合APC止血。冻取肿瘤时，冷冻的范围要足够大（勿冻管壁即可），以最少的冻取次数将腔内的肿瘤全部取出。通过硬镜进行冻取可反复进行，速度较快，因此，对气道狭窄75%以上的恶性肿瘤均以硬质镜治疗为佳，治疗后气管阻塞程度、气促指数和KPS评分均有明显改善。

八、并发症及注意事项

经支气管镜腔内冷冻治疗的并发症很少，文献报道的病例均无出血、穿孔、水肿等并发症的发生。有报道冷冻治疗后部分病例可有轻度发热，极少患者发生心律失常，但这在通常的支气管镜检查中也可发生。

冷冻治疗的结果与文献报道的最受广泛研究的激光治疗进行比较，表明在咯血的好转、肺萎陷的复张、患者PaO₂的改善以及气道阻塞的缓解等方面，两种疗法显示的疗效基本相同，而出血、气胸、气道内失火等并发症的发生率，激光疗法反而常见。冷冻治疗的疗效及并发症的发生率与操作者和麻醉师的技术和经验^[12]、患者情况、肿瘤性质等密切相关。但总的说来，冷冻治疗是清除支气管内阻塞性病变的有效安全方法。   

 九、技术展望

冷冻治疗无论对良性病变还是恶性病变，均取得理想治疗效果。冻取主要用于严重气道阻塞的病变，可迅速取出病变组织，畅通气道。冻融主要用于气道良性病变或冻取后残余的恶性病变组织。目前，临床上介入治疗方法有十几种，应灵活地将这些方法结合起来，不要固守一种方法，每种方法都有其优缺点，应扬长避短，找到一组最安全、有效、快速的治疗方法。现在还没有一种现成的治疗模式，需要我们自己不断去探索、总结。