气管淋巴瘤

一、概述

1983年，Issacson等第一次报道黏膜相关淋巴组织（mucosa-associated lymphoid Tissue，MALT）淋巴瘤，主要是低分化B型胃肠道淋巴瘤。尽管MALT淋巴瘤主要来源于胃肠道，偶尔在胃肠道以外的气管也有报道。支气管相关淋巴组织(bronchial-associated lymphoid tissue， BALT)主要分布于肺叶的支气管上皮下，其结构与派氏集合淋巴结相似，滤泡中淋巴细胞受抗原刺激常增生成生发中心。煤炭总医院呼吸内科王洪武

原发性肺淋巴瘤(Primary pulmonary lymphoma,PPL)是起源于结外发生于肺内淋巴组织的肿瘤,大部分病理类型为非霍奇金氏淋巴瘤,其中又以起源于支气管相关淋巴组织的低度恶性小B细胞淋巴瘤多见。原发肺淋巴瘤极少见，约占结外淋巴瘤的1.1%，最常见的病理类型为MALT淋巴瘤。原发于气管的淋巴瘤更少见，只占全部气管肿瘤的0.23%。从1973-2000年，文献报告气管淋巴瘤有28例。

二、发病机制  

气管淋巴瘤，来源于气管黏膜相关淋巴组织的B淋巴细胞。1973年，Bienenstock等最早报告肺部淋巴瘤。一般健康人体的气管中几乎没有MALT。有研究显示，气管MALT是在抗原暴露区域为保护气道黏膜而逐渐形成的，主要作用为抗原摄取和参与机体的免疫反应。在MALT中，经常可以找到4种染色体易位，分别是t(11;18) (q21;q21)、 t(14;18)(q32;q21) 、t(1;14)(p22;q32) 、t(3;14)(p13;q32)。

     在正常B和T淋巴细胞，经细胞表面受体和抗原相互作用的信号，使BCL-10结合到MALT淋巴瘤相关转运蛋白，形成BCL-10/MALT1信号复合物，引发一系列反应，导致NF-κB的激活。NF-κB是一个转录因子，通过激活一系列的基因，促进B细胞的生长。 t(11;18), t(14;18)和t(1;14) 的易位，通过BCL-10/MALT1信号复合物，异常激活和升高NF-κB水平，通过这条途径激活淋巴结外的MZL细胞。

t(11;18)易位、11号染色体上的凋亡抑制因子-2基因（又称为API2或IAP2）和18号染色体上的MALT1基因融合，在淋巴瘤的发生过程中具有特异性。t(14;18)(q32;q21)和MALT1和IgH基因融合。t(1;14)(p22;q32)和1号染色体上编码BCL-10基因以及IgH 启动子/增强子融合的情况很少见到。 这些改变都会引起BCL-10过度表达，导致细胞发生转化和肿瘤样B细胞的出现。免疫组化研究发现，不论是否存在幽门螺杆菌感染，在没有t(11;18)易位的情况下，胃MALT的细胞核中也存在BCL-10或NFKB表达。

其它的已知染色体易位，t(3;14)(p13;q32)，3号染色体FOXP1 基因 和IgH基因融合，导致FOXP1 转录因子在细胞核中的表达增多。虽然这种变化的功能尚不明确，但有一项研究发现，细胞核FOXP1高表达和淋巴结外边缘区B细胞淋巴瘤（marginal zone B-cell lymphoma）预后差有关。更重要的是 ，FOXP1易位有关的肿瘤，似乎更易表现为弥漫性大B细胞淋巴瘤，而t(11;18)相关的淋巴瘤很少发生这种情况。

日益增多的证据提示，淋巴结外的边缘区B细胞淋巴瘤可能和长期慢性的免疫刺激有关，可能为细菌或自身免疫刺激。最典型的一个例证就是，幽门螺杆菌引起的慢性胃炎和胃MALT的形成密切相关。淋巴结外边缘区B细胞淋巴瘤的发生，和自身免疫性疾病以及感染因素之间也存在密切的联系。 在某些部位，局部增生的边缘区B细胞淋巴瘤L似乎依赖于激活的、抗原介导的T细胞。

自身免疫性疾病: 很多MALT有自身免疫性疾病的病史(例如，干燥综合征，复发性多软骨炎，慢性甲状腺炎)，有的患者同时合并有其它感染。“获得性MALT”是指，在某些部位，自身免疫性疾病或感染后产生的淋巴组织，它们可能在将来进展为淋巴瘤。例如，干燥综合征、复发性多软骨炎、幽门螺杆菌、丙型肝炎等和淋巴瘤的发生密切相关。

有学者提出，病原菌导致淋巴结外边缘区B细胞淋巴瘤发生的机制：慢性炎症导致抗原依赖性B细胞和T细胞的局部浸润和增生。此后，带有未知基因突变的单克隆B细胞的生长和存活，仍然依赖于抗原的刺激。在这个阶段，细胞呈单克隆增生（因此可以称之为肿瘤），但不扩散到感染以外的区域。随着细胞获得更多的基因突变，包括上文提及的各种染色体异常，肿瘤逐渐变成非抗原依赖性，具备了系统性播散的能力。

三、临床特点  

本病平均年龄44岁，男女均可累及。起病缓慢，主要的症状有：咳嗽、咳痰、呼吸困难、哮喘、胸痛及发热。很少出现咯血症状，因为气管淋巴瘤位于粘膜下，很少侵犯血管。在刚就诊或症状较轻时，可能被误诊为哮喘或支气管炎。随着症状加重，患者会接受气管镜或CT进一步检查，进而发现淋巴瘤病变。气管淋巴瘤，还可表现为进行性的气道阻塞。约87%的患者有气道堵塞表现，其中54%患者需要紧急处理。气管淋巴瘤患者全身淋巴结或肝、脾无肿大。

气管淋巴瘤的特点：肿瘤细胞表现为各种反应性生殖中心的淋巴细胞，破坏性上皮浸润形成淋巴上皮病变。免疫组化常提示单克隆增生的特征性B细胞淋巴瘤。这些低级别的恶性肿瘤，有局限于原发部位的倾向性，较少发生全身转移或扩散，对局部的手术或放射治疗反应良好。气管MALT淋巴瘤的预后优于其他发生于淋巴结外的淋巴瘤。

四、影像学表现  

气管淋巴瘤在X线胸片上表现为结节或肿块，大部分病例为单发，5%～10%的病人为多发肿块。在CT上，表现多种多样，缺乏特异性，主要特点是肿块内空气支气管征，增强幅度小，病灶内正常走形血管，边缘较规整，缺少毛刺，但可有较长纤维索条。宋伟等认为原发性肺淋巴瘤可分为4个类型：结节肿块型、肺炎实变型、间质型、粟粒型。而原发性气管淋巴瘤在CT上，可有肺部结节和气道阻塞性病变，但特异性不高。76%的气管MALT淋巴瘤患者，CT表现为单个或多个结节，或肺实变。很少有患者的肿瘤累及上呼吸道。

很多病例表现为位于气道内的局部结节样病变，很少有全身播散。其他部位的淋巴瘤，累及气管的很少见到。

五、气管镜下表现  

支气管镜检查，可证实发生于气道和大气管的MALT淋巴瘤。有的患者表现为特征性的弥漫性气管内膜结节样病变。这种广泛的病变，足够用来做气管镜下粘膜活检。也有的患者表现为局部团块组织，引起气管狭窄。很多病例表现为位于气道的局部的结节样病变。

六、诊断与鉴别诊断

1.诊断   

气管淋巴瘤的诊断依据临床表现、影像学检查、支气管镜检查等 ，但确诊基于活检组织的形态学、免疫表型和基因分析。

形态学上，可见多种形态的细胞浸润，包括小淋巴细胞、边缘区B细胞、单核细胞样B细胞、浆细胞，以及少见的大的活化细胞（生发中心母细胞或免疫母细胞样细胞）。通常可见反应性淋巴结，伴有新生边缘区或单核细胞样B细胞浸润边缘区或滤泡间区域。

肿瘤细胞表达细胞膜表面免疫球蛋白(IgM>IgG>IgA)，而无IgD。40％～60％为单型胞浆免疫球蛋白，提示为浆细胞性分化。它们表达B细胞相关性抗原（CD19、CD20、CD22、CD79a）和补体受体（CD21和CD35），CD5、CD10和CD23通常阴性。免疫表型可通过流式细胞计数或免疫组织化学方法获得。

MALT淋巴瘤常可见到染色体异常，报道最多的为t(11;18) (q21;q21)（60％），其次为t(14;18)(q32;q21)、 t(1;14)(p22;q32)、 t(3;14)(p13;q32)（25％～40％）。有研究显示，t(11;18)是低级别结外MALT淋巴瘤的一个亚型，较少转化为高级别淋巴瘤。分子诊断分析为PCR为基础的IgH基因重排分析。

2. 鉴别诊断：

气管支气管型淀粉样变：此病可表现为孤立性肿块，也可表现为弥漫的管壁浸润。弥漫性气管支气管淀粉样变是原发肺内淀粉样变最常见的类型，气管镜下可见结节病变，局灶或呈弥漫性，伴有部分或完全性管腔狭窄，组织化学上显示刚果红染色阳性，在偏振光下能产生双折射。而气管MALT淋巴瘤，表现为单相小淋巴细胞（或大B淋巴细胞），弥漫浸润于气管粘膜，免疫组化显示，只有B细胞的分子标志物，单型抗kappa轻链阳性。

七、治疗

气管淋巴瘤5年生存率超过85％，中位生存时间超过10年。因为疾病的发生率很低，因此气管MALT淋巴瘤的治疗尚缺乏诊治指南。对气管淋巴瘤的治疗，更多依靠文献信息和个人的经验。气管淋巴瘤的治疗选择包括单纯观察、单纯手术切除或联合放化疗、分子靶向药物及气管镜下介入治疗等，但由于缺乏大型的前瞻性研究，故最佳治疗手段尚有争议。气管镜不仅可以发现病灶、获取病变组织，亦可缓解气道梗阻，以提高患者的生存质量。

1.手术治疗

对于局部的早期病变，可考虑手术治疗。原发于气管的淋巴瘤，一般可进行成功的手术。预后一般较好。22%患者因疾病进展而死亡，提示肿瘤的病理亚型可能和预后有关。有的患者，对局部病灶处的气管进行切除，然后行两端对接缝合气道重建。术后没未进行放疗和化疗，患者存活4年未有复发，提示局部治疗气管MALT淋巴瘤效果良好。另一些经手术切除的气管淋巴瘤，存活时间超过5年。

2.放疗

对于I、Ⅱ期的气管淋巴瘤，可进行受累区域的放疗。Zinzani等治疗75例IE-IV期非胃肠道MALT淋巴瘤，其中57例IE-IIE期，主要为受累野照射，其5年无进展生存率为71%。对于单纯气管淋巴瘤的疗效，尚缺乏大型临床研究资料。

3.化疗及抗体治疗

对于体积较大的肿瘤或病灶弥漫的气管淋巴瘤，可选择联合化疗，化疗方案可选用R-CHOP（环磷酰胺+阿霉素+长春新碱+强的松+利妥昔单抗）、FCR（氟达拉滨+环磷酰胺+利妥昔单抗）、FR（氟达拉滨+利妥昔单抗）、PCR（喷司他丁+环磷酰胺+利妥昔单抗），亦可采用利妥昔单抗单药治疗。

利妥昔单抗是嵌合型人/鼠抗CD20单克隆抗体，是近几年出现的有效治疗非霍奇金淋巴瘤和其它B细胞恶性肿瘤的药物。通常推荐联合CHOP方案用于治疗侵袭性非霍奇金淋巴瘤。由于缺乏前瞻性资料，利妥昔单抗的治疗地位尚不清楚。然而，由于BALT淋巴瘤细胞表达CD20抗原，因此，需要考虑利妥昔单抗单药或联合其它化疗药进行治疗。Seker 等报道了一例BALT淋巴瘤患者，经6周期的利妥昔单抗周疗方案治疗后达到了完全缓解。Bilici A等报道了一例BALT淋巴瘤患者，在行利妥昔单抗周疗方案4～6周期时达到了部分缓解，追加2周期后，达到了完全缓解。但目前尚缺乏大型临床研究资料。

4.气管镜下治疗

针对气管淋巴瘤，气管镜下可采用二氧化碳冷冻、APC、气管腔内局部药物注射、气管内支架置入术等，既可以迅速缓解患者症状，减轻瘤负荷，为下一步的手术或放化疗赢得时间，起到一定的增效作用。

在一些病例中，气管内局灶性较小的结节样病变，可直接行APC烧灼切除。如病灶较大，可行圈套器直接套取切除或进行二氧化碳冻切，肿瘤根部则行APC烧灼，既可以杀死肿瘤细胞，又可达到止血的目的。对于弥漫性病灶，则行二氧化碳冷冻联合APC消除大部分肿瘤，残余病灶可行放化疗粒子植入术或局部行化疗药物注射，化疗药可选用丝裂霉素+顺铂。如弥漫性病灶生长较快，易堵塞气道，必要时可放置气道内支架以保持呼吸道通常。

综上所述，气管淋巴瘤的处理，需要根据肿瘤体积，侵犯的范围，全身受累的程度而确定治疗措施。一般情况下，如果无其他部位的侵犯，仅行局部手术切除或气管镜下切除病灶，就可能得到根治。加用化疗或放疗，有助于防止复发。而对于有系统性扩散的肿瘤患者，联合应用放化疗可能是一个较好的手段。