癌症病人持续性疼痛采用综合的镇痛治疗方法

一．原因

临床资料表明20-50%的癌症患者其首发症状为疼痛，75-90%的中晚期癌症病人因化疗、手术失败或病情恶化不得不承受慢性痛的折磨。临床上最常见持续性疼痛的肺癌、前列腺癌和乳腺癌。WHO推荐使用阿片治疗中重度癌症痛，但是很多问题阻碍了它的应用，其中涉及医生、患者以及患者家属。阿片药物的严重副作用，包括嗜睡、精神错乱、便秘等。有些患者出现阿片耐受现象，必须加大药物剂量才能有效控制疼痛。此外，还有阿片诱发的痛觉过敏，即在与疼痛原发位点无关的部位出现异常性疼痛。上海仁济医院疼痛科王祥瑞

因此，阿片药物用于持续性疼痛病人需在镇痛和副作用之间取得平衡。需要注意的是，阿片治疗效果的个体差异很大；甚至对疼痛类型和程度相似的患者，阿片的有效剂量和相对毒性比也存在较大差别。有效控制癌症痛的关键在于充分了解镇痛药(主要是阿片类药物)的药理学特征，包括给药剂量、给药时间、不同的给药途径(如直肠给药、皮下注射、硬膜外给药和鞘内注射等)以及从静脉给药转向口服给药。主要的注意事项，包括：1)疼痛病因；2)患者年龄、总体健康状况以及是否同时患有其他疾病（共病）；3)药物副作用；4)药物配伍；5)非镇痛药是否能够缓解共病(如睡眠紊乱、抑郁或焦虑)；6)非镇痛药是否会恶化共病(如高血压、溃疡、肾脏损伤或认知损伤)；7)治疗费用；8)药物滥用的潜在风险；9)过量用药的风险。虽然没有哪一种阿片药物是对所有患者都有效的，但对于每个患者而言总能找到适合他的阿片药物。

二．癌症病人需长期使用阿片类药物

由于癌症痛是一种慢性疼痛，患者需要长期使用阿片药物，如通过缓释片、重复弹丸注射或透皮贴剂等。虽然阿片类药物的短期疗效很好，但长期使用(数月到数年)后，镇痛效果很难维持。其原因较为复杂，包括受体脱敏、阿片诱导产生痛觉过敏、间歇性戒断以及心理因素。另外，由于病情恶化使得对阿片的需求不断增加，导致疼痛加剧。各种给药方式(经皮、口服、鞘内注射以及静脉注射)都能够引发痛觉过敏和痛觉超敏，尤其是在剂量快速提升期。此时临床表现为阿片能增强病人疼痛。各种不同结构的阿片类药物包括非肽类激动剂(如吗啡、氧吗啡酮以及芬太尼)和肽类μ-阿片受体激动剂(如DAMGO)都可能导致痛觉过敏。持续使用吗啡能够：1)上调初级传入纤维和脊髓水平的兴奋性神经递质水平，如P物质与降钙素基因相关肽(CGRP)；2)促进脊髓内兴奋性神经递质的释放；3)上调脊髓内强啡肽的水平，增强感受器的信息传入；4)激活腹内侧延脑嘴部的下行疼痛易化通路。最近开始研究长期、持续阿片用药对慢性疼痛如骨癌痛的影响。在小鼠骨癌痛模型中发现，每天一次注射吗啡能够产生镇痛作用，并且不发生耐受；而持续微泵注射吗啡（使血浆药物浓度保持稳定）不仅不能镇痛，反而加重了小鼠骨肉瘤诱发的骨痛。另外，持续吗啡注射还导致骨丢失速度和骨折几率增加，以及使初级传入纤维胞体内的转录激活因子3(ATF3,一种神经损伤的标记物)表达量增加。这些表明，持续吗啡注射可能在肉瘤作用基础上对疼痛产生“附加”作用。此外，无论是骨癌痛程度还是骨丢失速度都具有剂量依赖特性，都能被纳洛酮翻转，这些证据提示吗啡的附加作用依赖于μ-阿片受体。离体和在体研究都表明，持续吗啡用药改变癌细胞的生长速度。然而，关于吗啡是促进还是抑制肿瘤细胞的增殖还存在争论。有的研究发现吗啡抑制肿瘤细胞繁殖，但也有研究表明吗啡促进肿瘤细胞增殖和转移。导致结果不一致的因素有很多，包括不同的细胞株、不同的吗啡剂量以及不同的吗啡用药时程。尽管还不清楚其他类型癌症或阿片药物是否也会有类似的现象，但是很显然人们必须提高认识，了解长期阿片用药对慢性痛的影响及其神经生物学机制，这样才有助于改良阿片药物使用并促进慢性癌症痛的有效控制。

 

三．阿片类药物交轮替应用

 

阿片药物反应的个体差异很大，甚至同一患者在不同治疗阶段产生的药物反应也存在差别，因此要找到一种副作用小、疗效又长的镇痛药很困难。早期使用的阿片药物很可能在某个阶段需要更换。通常在两种情况下需要考虑换药：1)在治疗剂量下产生明显的不良反应，而低于该剂量又难以发挥镇痛作用(opioid switching); 2)长期用药后，镇痛效果逐渐降低(opioid rotation)。对于上述两种情况，需要通过序贯实验才能找到理想的阿片药物。没有单一的机制能够解释个体内或个体间的药物疗效变异。现有证据表明，一系列因素包括神经生物学、人口统计学、医学以及患者本身等都影响个体对特定阿片药物的反应。此外，还有一些因素与阿片镇痛效能降低有关，包括耐受、阿片诱导的痛觉过敏以及原有病情恶化。轮替用药的原则是效能等价原则，即根据等价换算表计算新的阿片药物剂量，使其等同于先前药物的镇痛效能。由于阿片药物的药效和生物利用率变异很大且依赖给药途径，因此在轮替用药过程中需要慎重考虑药物转换比例。要想有效地运用阿片药物就必须全面了解相关的药理学知识，包括结构、给药途径以及药物配伍。

 

四．癌痛联合用药方案

 

联合镇痛剂是指NSAIDS与阿片药物联合使用。既保证了药物能独立地发挥镇痛作用，同时还可以抵消各自的副反应。有利于提高阿片药物的镇痛效能、降低副反应以及延缓疾病的恶化速度。选择性环氧化酶2(COX2)抑制剂与吗啡联合使用能够降低肿瘤的生长速度、血管再生以及肿瘤转移，并抑制阿片诱导的痛觉过敏和痛觉超敏。

联合镇痛剂包含了一系列药物，如抗惊厥药(如加巴喷丁、普加巴林)、抗抑郁药(如三环类抗抑郁药、选择性5-HT再摄取抑制剂以及5-HT和NE再摄取抑制剂)、NMDA受体拮抗剂(如氯胺酮)、皮质激素、肌松剂、局麻药以及α2肾上腺受体激动剂(如可乐定)。

合理使用联合镇痛剂是成功控制疼痛的关键，原因有两点：1)阿片药物辅以佐剂既可以促进疼痛缓解，又能够降低药物副反应如恶心、便秘、阿片诱导的痛觉过敏等，从而提高患者的生活质量；2)联合用药的作用层面更多。针对癌症痛性质复杂、兼具神经病理痛、炎症痛和机械痛的特点，联合药物治疗显得尤为重要。另外，在癌症痛治疗过程中必须考虑镇痛药与非镇痛药的相互作用，以期使癌症治疗和疼痛治疗达到最优化。

 

(Pain Clinical Updates, Volume XVIII, Issue 1, February 2010)