变应性支气管肺曲霉菌病

       变应性支气管肺曲霉病(allergic bronchopulmonary aspergillosis，ABPA)是机体对寄生于支气管内曲霉菌(主要是烟曲霉菌)产生的变态反应性炎症。该病常在患有慢性哮喘或囊性纤维化（CF）患者的基础上发生。ABPA是1952年由英国学者Hinson等首先在哮喘患者中发现的。1968年由Patterson等报告了美国首例ABPA。南京市胸科医院呼吸科李田

       ABPA以儿童与青年人多发，患者常有哮喘或其他过敏性疾病史，儿童期间容易发病，糖皮质激素依赖的哮喘患者也易发生。临床可表现为急性或慢性过程。本病临床最常见症状为喘息，急性发作时可有发热、咳嗽、头痛、全身不适、咳白色或粘液泡沫痰，可有金棕色或墨绿色胶胨样痰栓，部分患者出现咳血。慢性期除有肺纤维化导致的呼吸困难、全身乏力和紫绀等症状外，还可出现支气管扩张合并感染的症状。体检时两肺可闻及哮鸣音，病程长的有肺气肿征象、杵状指(趾)和持续发绀等表现。

       影像学改变 ：急性期的肺浸润可呈一过性、持续性，以肺上叶为多见。一过性改变主要为肺浸润、粘液填塞、或病变气道内的分泌物所致，表现为牙膏征、双轨征和手套征。慢性期可表现为永久性改变，包括中心性支气管扩张，常为近端支气管呈柱状或囊状扩张，远端支气管可正常，这种特征性的中心性支气管扩张对诊断ABPA有重要意义。后期改变可有空腔形成、局限性肺气肿、上叶肺不张以及肺纤维化等表现。

       急性期肺功能表现为可逆性阻塞性通气功能障碍，慢性期则表现为混合性通气功能障碍和弥散功能降低。ABPA患者痰液检查涂片可发现曲霉菌菌丝，培养曲霉菌生长。但是大部分ABPA患者痰培养曲霉菌呈阴性。外周血嗜酸性细胞增高。血清总IgE水平升高>1000ng／mL。血清抗烟曲霉沉淀抗体90％以上患者可呈阳性反应。血清特异性抗烟曲霉IgE、IgG抗体增高2倍以上有临床意义，可视为疾病活动的敏感指标。

      诊断标准

　　Greenberger和Patternson界定的ABPA诊断标准为：

　　1、支气管哮喘；

　　2、存在或以前曾有肺部浸润；

　　3、中心性支气管扩张；

　　4、外周血嗜酸性细胞增多（1000/mm3）；

　　5、烟曲霉变应原速发性皮肤试验阴性；

　　6、烟曲霉变应原沉淀抗体阳性；

　　7、血清抗曲霉特异性IgE、IgG抗体增高；

　　8、血清总IgE浓度增高（＞1000ng/ml）。

　　上述第6、7、8条指标阳性则可定为ABPA的血清学诊断。

　　烟曲霉皮试阳性是诊断ABPA的必要条件。若皮试阴性，则可以排除ABPA。皮试包括皮肤点刺试验和皮内试验，组胺作为阳性对照，生理盐水为阴性对照。皮肤点刺试验敏感性稍差但安全性好。先进行皮肤点刺试验，若阴性再进行皮内试验，仍然阴性者则可排除ABPA。皮试阳性则应进一步作血清学检查。诊断未明的可疑患者6～12月后或症状发作时再次进行血清学检测。诊断尚有疑问时不必急于治疗。

　　根据患者是否出现支气管扩张将ABPA分为两个亚型：即有支气管扩张的ABPA（ABPA-CB）和无中心性支气管扩张的ABPA，称为ABPA一血清阳性型（ABPA-S）。

       为了指导ABPA的治疗，将ABPA的临床病程分为5期，但每个病例的分期可能并不十分清晰，也并非所有患者都要经过5期的临床病程。

　　第I期（急性期）：主要特点为哮喘发作症状，IgE水平显著升高，嗜酸性细胞增多，肺部浸润影，血清IgE?Af和IgG?Af阳性。个别病例可无哮喘。此期诊断的病例极少。

　　第II期（缓解期）：哮喘症状靠支气管扩张剂及吸入糖皮质激素可控制。血清IgE水平降低但未恢复正常，无嗜酸性细胞增多，X线胸片正常，血清IgE?Af和IgG-Af无明显升高或轻度升高。患者以往若未得到诊断，此期发现仍较困难。

　　第Ⅲ期(加重期)：只有以往确诊的患者通过检查才可能明确。多数患者表现为急性发作症状，部分患者复发是无症状的，仅出现血清总IgE的升高2倍以上或肺部出现新的浸润影，因此该期需密切监测。

　　第Ⅳ期(激素依赖的哮喘期)：表现为激素依赖型哮喘，哮喘症状必须靠口服糖皮质激素才能控制，激素减量时哮喘加重，即使哮喘缓解也难以停药。血清IgE水平升高或正常。通常X线没有肺部浸润影，但少数患者胸片表现多样性，可伴有中心性支气管扩张。绝大部分病例在此期得到诊断。

　　第V期(肺间质纤维化期)：临床表现为肺纤维化的症状，可有胸闷，气急，呼吸困难，发绀和呼吸衰竭，可见杵状指。患者血清学检查可有或缺乏活动期的表现。常现不可逆性的肺损害，预后较差。

       治疗

　　1、糖皮质激素

　　目前仍认为口服糖皮质激素是ABPA的基本治疗药物。治疗目标是抑制炎症反应和机体对曲霉菌抗原发生的免疫反应。在急性期应用糖皮质激素可以迅速缓解哮喘症状，降低血清IgE水平，清除肺部浸润阴影，防止病情加重。但单纯IgE升高而全身情况良好者可不必采用激素治疗。有肺浸润的I和III期的患者对糖皮质激素有效，常在1～2个月后肺浸润完全消失，呼吸道症状缓解。6周后血清总IgE可下降至少35％。但多数患者血清总IgE是很难恢复到正常的。

　　ABPA的治疗取决于患者的分期，对于急性期(I期)患者，泼尼松0.5mg／kg?d持续4～6周至肺浸润影吸收、哮喘症状控制、血清总IgE降低，疾病进入缓解期，然后糖皮质激素改为隔日疗法，并逐渐减量，直至停用。对于缓解期(II期)患者，患者可稳定数月至数年，但会有发作，表现为血清总IgE升高、临床症状复发、X线出现肺浸润影以及外周血嗜酸性细胞增加，此时需要短程糖皮质激素疗法。对于Ⅳ期患者，需长期应用糖皮质激素控制哮喘，通常应用较低的糖皮质激素剂量的隔日疗法。对于第V期患者，则不需要使用大剂量糖皮质激素，治疗原则为控制感染与对症疗法。

　　目前，激素治疗方案尚不统一，Greenberger等提出的方案为：开始用泼尼松0.5mg/kg，每日1次，共2周；继以0.5mg/kg/d，隔日1次，共6～8周，然后试行减量，一般为每2周减5～l0 mg，直至停药。

　　需注意的是，糖皮质激素不能长期大量应用，通常应用二个月后开始减量至最低维持量，甚至停用。如患者持续六个月未再出现ABPA发作，说明患者已进入缓解期。而患者因哮喘需持续应用糖皮质激素治疗则表明患者进入Ⅳ期。

　　2、抗真菌药物

　　气道内曲霉菌的持续存在与ABPA的发生、发展密切相关，使用抗曲霉菌的药物治疗可以清除或者减少支气管内定植的曲霉菌，减轻免疫反应，缓解哮喘症状，并能减少糖皮质激素的用量。伊曲康唑可以抑制皮质激素在肝脏的代谢，增加激素的作用。伊曲康唑治疗后可以减少气道内曲霉菌定植，改善病情。 一般用口服液而非片剂。

　　伏立康唑口服后生物利用度较伊曲康唑更高，可达到95%。目前伏立康唑主要用于侵袭性曲霉病的治疗，用于ABPA的临床研究文献报道较少，有关伏立康唑的疗效、安全性等还需要在临床上进一步研究。