唑来膦酸联合GP方案治疗非小细胞肺癌骨转移的疗效观察

210029 南京胸科医院 李田 葛海波 张久荣

摘要：目的观察唑来膦酸联合GP方案治疗非小细胞肺癌(NSCLC)骨转移的疗效。方法：把48例骨转移的NSCLC患者随机分为两组，每组24例。治疗组接受唑来膦酸联合GP方案化疗，对照组为单纯GP方案化疗。结果:治疗组疼痛缓解率79.2%，对照组45.8%,。两组止痛有效率比较有显著性差异(P<0．05)；且治疗组活动能力改善情况明显高于对照组(P<0．05)。骨病灶控制总有效率，治疗组为54.2％，对照组为20.8%(P<0．05)。两组肺部原发病灶有效率,治疗组为41.7%，对照组为33.3%，中位生存期治疗组9.6个月，对照组8.8个月。结论:唑来膦酸联合GP方案化疗对NSCLC骨转移患者不仅有较好的止痛作用，而且有提高化疗疗效，延长患者生存期的潜在获益可能。南京市胸科医院呼吸科李田

   【关键词】非小细胞癌骨转移；唑来膦酸联合GP方案；治疗

   【中图分类号】R734.2  【文献标识码】A  【文章编号】1672-3511（2010）04-0616-03

Study on Efficacy of Zoledronic Acid combined GP chemotherapy for Advanced Non-small Cell Lung Cancer with Bone Metastases

Li Tian，Ge Hai-Bo，Zhang Jiu-Rong

(Pneumology Department ，Nanjing Chest Hospital ，Jiangsu Province，210029,China)

 

【Abstract】Aim: To study the response rate of Zoledronic Acid combined GP chemotherapy on Patients、vith NSCLC Bone Metastasis．Methods: 48 patients with NSCLC bone metastasis were divided randomly into two groups．24 patients received Zoledronic acid combined GP chemotherapy． 24 patients only received GP chemotherapy．Results: Response rate of bone odynolysis was 79.2％ in Zoledronic acid combined GP chemotherapeutic group and 45.8％ in chemotherapy alone group ．Response rate of bone metastases was 54.2％ in Zoledronic acid combined GP chemotherapeutic group and 20.8％ in chemotherapy alone group．To the primary lesion, the total effective rate was 41.7% in Zoledronic acid combined GP chemotherapeutic 的group and 33.3％ in chemotherapy alone group. Median survival time was 9.6 months in Zoledronic acid combined GP chemotherapeutic group and 8.8 months in chemotherapy alone group. Conclusion: Zoledronic acid is safe，well tolerated and very effective treatment for NSCLC patients with bone metastasis．It not only has better analgesic effect, but also slows tumor growth and prolongs survival. It can be widely used．

 

近十年来肺癌的发病率和死亡率在很多国家都上升到恶性肿瘤的首位，晚期肺癌的5年生存率还不到5%。［1，2］大约有30-65%的非小细胞肺癌患者在确诊时就有骨转移存在，多为溶骨性骨转移，出现骨转移患者的中位生存期为6-10个月。［3,4］且骨转移引起的剧烈疼痛及伴发的功能障碍常导致晚期肺癌患者生活质量严重下降。唑来膦酸(zoledronic acid)是咪唑杂环类第三代双膦酸类药物，可有效抑制破骨细胞的异常活性，使恶性肿瘤相关高钙血症患者血钙恢复正常，减少骨转移癌患者的骨并发症，并缓解其疼痛。［5］近年有不断增加的临床前试验和临床试验证实唑来膦酸还有抗直接肿瘤作用。［6］我科于2005年2月到2008年6月用唑来膦酸联合GP方案治疗非小细胞肺癌(NSCLC)骨转移患者24例，取得较好效果，报道如下：

                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                       

1 材料与方法

1.1 研究对象

48例NSCLC患者均经病理或细胞学证实，分期均为Ⅳ 期，经过ECT(骨扫描)和X线或CT、MRI等影像学检查证实有溶骨性骨转移并且伴有中度或以上骨痛症状，其中至少有1个可测量的肺部病灶，可以评定疼痛分级(骨转移部位以脊椎最多见，有32例，其中腰骶部转移最多，其次是胸椎、颈椎。肋骨、骨盆或长骨转移16例)。ECOG评分：O一2级；预计生存期3个月以上；肝肾功、血尿常规正常。骨转移灶没有进行放疗。符合上述条件48例采用随机，平行对照的方法分为两组：                                                                                                                                                                                       9例，中位年龄56.6岁。治疗组包括肺腺癌18例，鳞癌5例，大细胞癌1例；对照组包括腺癌17例，鳞癌6例，鳞腺混合癌1例。

1.2 治疗方法

治疗组化疗方案选择GP方案，即吉西他滨（连云港豪森制药公司，泽菲）1.0／m²，静脉滴注，第1，8日；顺铂（连云港豪森制药公司，诺欣）20mg／m²静脉滴注，第1-4日，21天为一周期，连用两周期为一疗程。化疗间歇期唑来膦酸（连云港正大天晴制药公司，天晴依泰）4mg，溶于生理盐水100ml中，静脉滴注，时间15分钟，每4周重复一次，连用两次后评价疗效。对照组单用与治疗组同样的GP方案化疗。

1.3 观察项目

1.3.1 原发灶近期疗效评价标准：按照WHO制定的实体瘤客观疗效评定标准 ，分为完全缓解(CR)、部分缓解(PR)、稳定(SD)和进展(PD)。如果取得CR或PR者在4周后行临床及影像学检查证实。

1.3.2 止痛疗效评价标准：WH O 疼痛程度分级标准，0级：无疼痛；1级：虽有疼痛但可以耐受，并能正常生活，睡眠不受干扰；II级：疼痛明显不能忍受，要求服用镇痛药物，睡眠受干扰；III级疼痛：疼痛剧烈不能忍受，需要镇痛药物，睡眠严重受干扰，可伴有植物神经功能紊乱表现或被动体位。疼痛的疗效评价标准，显效：疼痛分级标准下降二级者；有效：疼痛分级标准下降一级者；无效：疼痛分级标准无下降或上升者。

1.3.3 骨病灶疗效判断标准：CR为所有病灶完全消失至少4周：PR为溶骨性病灶的体积部分缩减或溶骨性病灶的钙化或肿瘤病灶的密度减少，至少4周；NC为骨病灶无改变；PD为病灶增大或出现新病灶。

1.4 统计学处理：采用x² 检验，P＜0.05为差异有显著性。

 

2 结果

2.1 镇痛疗效

治疗组疼痛缓解率79.2%，对照组45.8%,。两组止痛有效率比较有显著性差异(P<0．05)。参见表1。、

表1两组治疗后止痛效果比较

   

    组别        例数         疼痛分级                 止痛疗效总有效 （%）

                       Ⅰ        Ⅱ        Ⅲ     显效       有效      无效

   治疗组        24     3        16         5      10          9         5    79.2

   对照组        24     4        15         5       3          5         16   33.3        

 

2.2 骨病灶疗效
骨病灶控制总有效率，治疗组为54.2％，治疗组有CR病例1例，对照组为20.8%(P<0．05)。

对照组无CR病例。参见表2。

表2  骨转移灶修复情况比较

组别        例数       CR        PR        NC        PD       CR+PR（%）

治疗组        24         1        12         8         3          54.2

对照组        24         0         5         14        5          20.8

 

2.3 肺部原发灶控制情况及生存情况

治疗组：PR 10例，SD 10例，PD 4例，有效率是41.7%，疾病控制率83.3%；对照组：PR 8例，SD 10例，PD 6例，有效率是33.3%，疾病控制率75%。中位生存时间，治疗组9.6个月，对照组8.8个月。虽然两组差异无统计学意义，但治疗组的有效率和中位生存时间均有优于对照组的趋势，可能是本组样本太小，有待进一步多中心，大样本研究。

2.4 毒副反应

两组中均无治疗相关性死亡病例，治疗组中有1例出现一过性骨痛加重，发生于用药后24h以内，第3天就逐渐缓解；2例出现低热（37.5-38.2），24-48小时后自然退热。两组中均出现Ⅰ-Ⅲ的骨髓抑制，轻度的恶心，呕吐等化疗副反应，但所有病例均能耐受治疗。

 

3 讨论

骨是非小细胞肺癌的常见转移部位，约占远处转移的一半。其中以肺腺癌发生率最高，其次是鳞癌，本研究病例中腺癌就占70%以上。大多数骨转移发生在中轴骨，如脊椎和骨盆，约占骨转移的80%，这与中轴骨富含红骨髓有关，因红骨髓是一血窦，肿瘤干细胞易于停留此处产生转移灶。肺癌一旦出现骨转移已经不可以治愈，骨转移可以导致顽固性疼痛、病理性骨折、脊髓压迫和高钙血症，严重影响患者生存率。治疗的主要目的是减轻疼痛，恢复功能，预防或延缓骨相关事件发生，提高生活质量和延长生存期。目前对骨转移有效的治疗手段包括：1.全身抗肿瘤治疗：化疗、分子靶向治疗、放射治疗（包括核素内照射） 2.镇痛治疗 3.手术治疗 4.双磷酸盐治疗。

唑来膦酸是第三代异环型双膦酸化合物，它可以牢固地吸附在骨小梁的表面，形成一层保护膜，选择性阻止破骨细胞的溶骨作用，抑制破骨细胞的发育成熟，抑制其活性，抑制前列腺素及乳酸等致痛物质的产生，所以能明显缓解疼痛。［7］近年有不断增加的临床前试验和临床试验证实唑来膦酸还有抗直接肿瘤作用。唑来膦酸能延缓非小细胞肺癌的增长，延长患者的生存。［8.9］而和吉西他滨等化疗药联用可以增强这种作用。［10］本组用唑来膦酸联合GP方案治疗骨转移的非小细胞肺癌患者，不仅在控制患者的疼痛，控制骨转移灶，改善患者的生活质量上较单纯化疗有明显优势，而且较单纯化疗在疗效上和中位生存时间上也显示出有提高的趋势。虽然本组因为样本量小尚没有看到统计学差异。

通过我们的临床观察，我们发现现唑来膦酸联合GP方案对晚期NSCLC骨转移所引起的疼痛及生存质量的改善有良好的治疗作用，且对骨转移灶的修复率明显好于单用GP方案组，而且唑来膦酸联合GP方案显示出明显的协同抗肿瘤作用，有提高化疗效果和延长患者生存期的趋势，毒副反应轻，值得在临床应用推广。

 

参考文献

［1］        Ferlay J,Autier P,Boniol M,Heanue M,Colombet M,Boyle P. Estimates of cancer incidence and mortality in Europe in 2006. Ann Oncol 2007;18:581-92.

［2］        Mountain CF.A new international staging system for lung cancer. Chest 1986;89(April(Suppl.4)):225S-33S.

［3］        Coleman RE. Skeletal complications of malignancy. Cancer 1997;80(October(Suppl.8))1588-94.

［4］        石远凯主编.肺癌诊断治疗学.人民卫生出版社,2008:353-58..

［5］        Rosen LS, Gordon D, Tchekmedyian NS, et al. Long-term efficacy and safety of zoledronic acid in the treatment of skeletal metastases in patients with none-small cell lung carcinoma and other solid tumors: a randomized, phase Ⅲ,double-blind, placebo-controlled trail. Cancer 2004;100:2613-21.

［6］        Clezardin P. Anti-tumour activity of zoledronic acid. Cancer treatment Rev 2005;31(Suppl.3):1-8.

［7］        Cone P, Coleman R. Bisphosphonates in the treatment of skeletal metastases. Scmin  Oncol.2004.31(5 Suppl. 10):59-63.

［8］        Zoledronic acid is unable to induce apoptosis, but slows tumor growth and prolongs survival for non-small-cell lung cancers. Lung Cancer 2008;59,180-91.

［9］        Ory B, Heymann MF, Kamijo A, Gouin F, Heymann D, Redini F. Zoledronic acid suppresses lung metastases and prolongs overall survival of osteosarcoma  bearing mice. Cancer 2005;104(December(11)):2522-9.

［10］    Matsumoto S, Kimura S, Segawa H, Kuroda J, Yuasa T, Sato K, et al. Efficacy of the third-generation bisphosgphonate, zoledronic acid alone and combined with anti-cancer agents against small cell lung cancer lines. Lung Cancer 2005;113(January(3)):31-9.

 发表在《西部医学》2010年4月第22卷第4期  P616-618