小细胞肺癌治疗新进展

       肺癌系严重威胁人类健康的常见恶性肿瘤，其中小细胞肺癌和非小细胞肺癌在病因学、种系发生学、组织病理学和临床方面有着明显的不同。小细胞肺癌（SCLC）在肺癌中所占的比例约20~25%，据近年流行病学资料显示该类型已有下降的趋势[1]。SCLC由肺Kulchitsky细胞恶变而来，WHO将其又分为燕麦细胞型、中间细胞型和混合细胞型三种[2]。该病男性多发于女性；发病部位以大支气管（中心型）居多。临床特点为：肿瘤细胞倍增时间短，进展快，常伴内分泌异常或类癌综合征；由于患者早期即发生血行转移且对放化疗敏感，故小细胞肺癌的治疗应以全身化疗为主，联合放疗和手术为主要治疗手段。综合治疗系治疗小细胞肺癌成功的关键。南京市胸科医院呼吸科李田

       美国NCCN指南，对于SCLC的一线化疗方案包括①局限期EP方案（DDP/VP-16）、CE方案（CBP/VP-16），同时联合放疗。国内常采用上述方案且取得较好的疗效。②广泛期除EP、CE方案外，DDP/CPT-11方案亦可采纳。二线化疗方案应首选临床新药试验；如肿瘤在3个月内复发且体质较好者，可考虑应用紫杉醇、多西紫杉醇、健择（吉西他滨）及异环磷酰胺等；如肿瘤复发超过3个月以上，则可考虑应用拓扑替康、依立替康、CAV方案（CTX/ADM/VCR）、健择、紫杉醇、口服VP-16或诺维本等；肿瘤复发超过6个月以上者，仍可维持一线治疗方案。见附后。

       毫无疑问，放疗及化疗对于SCLC较非小细胞肺癌(NSCLC)具有较高疗效。对于接受标准化疗方案治疗的广泛期SCLC患者，其中位生存时间为8-10月；2年生存率约为10%-15%。尽管SCLC化疗的有效率较高，但对于广泛期SCLC患者，从化疗耐药开始至患者死亡的中位时间仍不满意。对于局限期 SCLC患者在诱导化放疗后仍有75%-80%出现复发，故二线治疗是治疗SCLC的瓶颈及重点。

1．二线化疗对于SCLC是否有效？

SCLC的二线治疗方案是否有效需要通过对复发的患者进行多中心随机研究。二线化疗方案是否优于支持治疗，在肺癌的文献中，目前仅看到一组生存获益的临床试验［2］，该研究共有108名可评估的SCLC患者参加。初次治疗随机将患者分为2组，分别接受4或8周期CVE（CTX、VCR、VP-16）方案化疗。将复发的患者进行再随机分为2组，分别为接受支持治疗和二线治疗（MTX、ADM）。此研究结果表明对于初期仅行短期（4周期）治疗的患者，在复发后行支持治疗其生存期较二线化疗组明显缩短（其中位生存期为30周，另外3个组为39周，P ＜0.01）。

2．如何选择复发性SCLC患者的二线治疗方案？

复发性SCLC患者二线化疗的有效率主要取决于一线治疗后缓解至肿瘤复发的时间。一线治疗无效或一线治疗后缓解时间短于3个月的患者具有高度耐药性，并且通常对任何细胞毒药物均无作用，此类肿瘤可称为“难治性”SCLC［3］。一线治疗的目的为杀灭化疗敏感的细胞，一旦早期出现进展，则说明化疗敏感肿瘤细胞较少，而耐药细胞较多。难治性肿瘤的抢救性治疗，其药物有效率低于10％，生存期通常为二线治疗后数周［4］。另一方面，如果肿瘤缓解至进展时间超过3个月，二线治疗的疗效则可增加［5］，此类肿瘤亦称为“敏感性”SCLC。其有效率很可能随肿瘤缓解至进展时间的延长而增加。

         Ebi等研究分析159例接受多种一线治疗方案的SCLC患者，其中123（77％）名患者有效［6］。在有效的患者中，88名患者复发，其中48名患者接受抢救性二线化疗，16名（33％）有效。多篇文献显示：化疗后缓解期长短，化疗结束时间，和一线治疗的有效率均对于生存时间有明显影响。而一线化疗时病变的范围，一线化疗联合放疗，一线化疗时患者的体质状况（PS），对于疗效无影响。48名患者中PS在二线治疗时为ECOG 3－4的26名，均无疗效。而PS为ECOG 0－1的患者的有效率分为45％和39％。可见体质越好则治疗的疗效越好。

        影响二线化疗疗效的另外一个因素是在诱导缓解中化疗药物的配伍及方案的类型。以CTX为基础的化疗方案，如CAV (CTX/ADM/VCR)或CAE（CTX/ADM/VP-16），是治疗SCLC的传统方案［7］。对于已经复发的敏感型SCLC患者接受CAV/CAE+DDP治疗后的预期有效率为40％－50％［8］［9］。另一方面，CAV化疗方案对于初期应用EP（VP-16+DDP）方案化疗过的SCLC患者其疗效较低（<20％）［10］。如一线化疗方案为EP或CE（VP-16+CBP），在二线化疗则不推荐应用CAV方案。Groen等进行的二期试验中［7］，既往接受CAE方案治疗的SCLC患者进行CBP+PTX治疗后，25名患者（共34名）有效（73％），此研究初步显示好效，并已开展Ⅲ期临床研究，目的是对比CBP+PTX与CAV临床疗效的优劣，目前尚未有明确结论。

       SCLC与淋巴瘤的耐药机制具有明显的不同和生物学差异性。对于复发的淋巴瘤患者，即使初期诱导缓解治疗中已经应用过CTX，再次应用以此药为基础的方案仍然有较好的疗效［11］。但是对于复发的 SCLC患者应用以CTX为基础的方案疗效欠佳，根据有效率结果，VP-16＋铂类或铂类+PTX具有疗效。

3.联合化疗是否优于单药治疗?

由于SCLC被认为是化疗敏感性肿瘤，联合化疗广泛用于初治和复发的患者。联合化疗优于单药化疗在一线方案时已有共识，而二线方案是否如此，仍有争论［12］［13］。目前二线化疗方案的制定仍广泛采用单药治疗，联合化疗亦有报告。

        文献报告，对于复发性SCLC应用拓扑替康1.25-1.5mg/m2，连用5天，3周为一周期。结果该方案与CAV方案有效率相似（有效率分别为24.3％和18.3％，中位生存期为25周和24.7周），同时临床症状明显改善［14］。针对化疗敏感的复发性SCLC患者口服与静脉使用拓扑替康的对比研究，Ⅱ期临床研究显示：二者的有效率相同而口服药物则更少出现4度中性粒细胞减少且应用方便［15］。亦有文献报告:联合化疗比单药治疗有更高的有效率［16］：如CODE（DDP、VCR、ADM、VP-16）4药联合方案对复发性SCLC有88％的有效率［17］，但在一线治疗中此方案与标准的联合化疗相比并不显示更高的有效率，由于该方案毒副作用较大，其可行性尚不明确［18］。对已接受CTX、ADM和VCR/VP-16联合DDP作为一线治疗的患者，VP-16、IFO联合DDP方案可有55％的有效率［19］，是否应用这些联合方案应根据患者的具体情况，如患者的体质状况、复发时间、主要脏器功能等个体化治疗。循证医学认为：尚不能把联合化疗作为标准治疗方案［20］。针对复发性SCLC唯一的一个Ⅲ期临床试验显示出单药拓扑替康治疗与CTX、ADM、VCR三药联合方案有相同的结果。对于复发且身体状况好的患者CBP/VP-16或CBP+PTX可能优于单药化疗，但仍有待于临床试验进一步证实。

4.如何决定使用何种方案？

       如何选择合适的SCLC的二线化疗方案，一般应考虑到用药的方便性、相关毒性和花费。口服药物（VP-16和TPT）为最佳选择，一天的静脉化疗位于其次(CBP+PTX或CBP+口服VP-16)，再次为周方案的静脉化疗（VLB和GEM）、TPT/IFO联合的多天静脉化疗。其毒性反应应引起重视，尤其对于未接受过化疗、胸部放疗和预防性颅脑放疗的SCLC患者。如果没有证据证实联合化疗优于单药治疗，联合方案只会增加毒性，故除临床试验外不建议大规模临床应用。

        总之，在随机的临床试验中，对于复发性SCLC除去生存期和生活质量对化疗的影响，化疗与最佳支持治疗的比较尚无肯定的结论，疗效如何取决于个体化的用药方案。SCLC化疗的有效率基于患者对一线化疗的敏感性、疾病复发的时间和二线化疗时患者的一般状况。经标准一线化疗后疾病进展和初次化疗完成后3个月内复发的SCLC患者，各种化疗方案均令人失望（有效率<10%）。其最佳方案是支持治疗、姑息性放疗和纳入临床试验。对于疾病进展时间大于化疗后3个月的患者，二线化疗可能比较有效，尤其建议使用CAE,CAV,CBP/PTX,VP-16/IFO/DDP等方案，但缓解时间较短。在尚无随机试验证实联合化疗优于单药的情况下对于二线化疗的选择要基于用药的方便性、毒性和花费。