肺癌的病因学

人体有60～90平米面积的呼吸上皮，每天约吸入12立方米的空气，故易受大气致癌物质的侵袭。有关肺癌的致病因素甚多，研究亦感庞杂，分析时宜考虑致癌物质间的相互作用，有些为简单的协同作用。有些因素可能为始发因素(initiator)，即改变遗传因子，使发生瘤细胞，有些为促进因素(promoter)，能刺激初生的瘤细胞使之增生。以下讨论与肺痛有关的因素，如吸烟、空气污染、职业因素和个人因素等。山东省胸科医院胸外科王传庆

    一、吸烟

    全世界各国皆已证实，吸烟的人愈多，肺癌的发病率亦愈高。

    (一)统计学的证据

    Doll和Hill(1964)通过10年观察4万名英国医师，随访期4年，发现36例肺癌，其中15为吸烟者。重度吸烟(日吸纸烟25支以上)患肺癌是不吸烟的25倍；此种情况女性；F甚明显^[1]。Hammond及Hovn(1958)^[2]分析187783男性，经44个月观察，发现不吸烟者的肺癌特殊死亡率为3.4，每日吸烟10～20支者为54.3，20～40支为143.9，而40支以上为217.3。

    天津市肿瘤研究所流行病学研究室于1979年3～5月，对本市确诊的216例肺癌患者(男118例，女98例)行回顾性调查，用同样数目(其它条件亦相同)的健康人做对照，分析吸烟与肺癌的关系。结果发现吸烟与否对肺癌发生有显著性差异，每日吸烟量、吸烟年限和开始吸烟时的年龄早晚与肺癌的相对危险性呈正相关；戒烟一段时匣后能降低患肺癌的相对危险性^[3]。

    一般言之，肺癌危险性与烟叶消耗量成正比。以纸烟为主要危险，吸烟斗和吸雪茄比吸纸烟的危险性各少3倍和10倍。过滤嘴纸烟比无过滤嘴的危险性少1／3^[4]。在烟叶消耗量相同条件下，其它影响危险性的因素有：如何吸烟(深吸入肺或口腔过堂烟)，此点在吸纸烟、吸烟斗或吸雪茄中明显不同；每日何时开始吸烟、吸烟的速度、每支烟吸几口、燃烟总叼在口中还是一支烟点燃数次、烟头的长短等，是否尚饮酒等。

    (二)组织学的证据

    Auerbach等(1961和1962^)[5～7]系统研究吸烟者的支气管上皮，将其所见的组织学异常做了定量比较，发现有三种典型表现，即支气管粘膜上皮的纤毛丢失、基底上皮的增生和细胞核的异常。不吸烟者从来不见此三种情况同时出现。此三种情况同时存在，每日吸烟l～2包者约占9.3％，每日吸烟两包以上者约为11.4％，而死于肺癌者约为15％。

    40岁以内的年轻吸烟者，细小支气管亦能早期出现病理变化，包括呼吸性细支气管炎(在邻近的细小支气管和肺泡壁见群集的有棕色颗粒的巨噬细胞团、水肿、纤维化和上皮增生)。

    (三)实验室的证据

    烟的冷凝物是一种完全的致癌物，对多种动物和组织都有致癌作用。纸烟的烟雾中可测出1200多种物质，即有始发因素(多环芳香碳氢化合物，如苯苄芘)，亦有促进因素(酚及其衍生物)。此外尚含有多种放射性元素(²¹⁰钋、¹⁴碳、⁴⁰钾、镭等)以及多种沾染物(砷、镍、霉菌等)。纸烟的烟雾中是否尚含亚硝胺仍有争论。由于有大量此类物质，故容易估计到其致癌机制的复杂性。纸烟烟雾颗粒好沉积在、支气管和细小支气管的分叉的嵴部，该部亦为癌的好发部位。烟雾的颗粒部分似对生癌起主要作用；烟雾的气体部分虽可深达肺泡，但吸烟者患肺泡癌的机会并不比不吸烟者高。颗粒的直接毒性作用为影响支气管粘膜的清除功能，即粘膜纤毛装置的损伤和巨噬细胞的受累，因而使支气管树更易受到侵害。

    烟叶的处置方法也极重要。空气风干的低糖烟叶(如雪茄烟叶及某些烟斗烟叶)比烤烟的高糖烟叶较少诱发肺癌。

    上述诸因素再结合烟雾的纤毛毒性作用，可诱发局部感染，使上皮细胞不断脱落和

再生。因此，吸烟经常伴随慢性支气管炎，也可发生肺癌。倘若又饮酒，则肝脏对多环碳氢

化合物(尤其是苯苄芘)的减毒代谢功能将减弱。

    吸烟也引起免疫障碍。感染或接种流感病毒后，机体内产生的抗体，在成年吸烟者比非吸烟者为低。每日吸15支纸烟以上的人，体内癌胚抗原(CEA)值就增高。吸烟的烟雾以及其气体的浸出物，在试管内可对淋巴样细胞(用植物血凝素可降低母细胞转化作用，在细胞培养中降低免疫球蛋白的合成作用)和巨噬细胞(抑制吞噬功能，降低ATP活力，增强酸性水解酶的活性及胞浆内出现自体荧光物质)产生影响：2)。

    (四)其它特点

    1．不吸烟者亦可患肺癌，但发病率低，组织学类型也有区别。吸烟诱发的肺癌以鳞癌为主，对小细胞癌也有千定影响。吸烟对腺癌和肺泡癌的作田很小。据报道95％的鳞癌和90％的小细胞癌与吸烟有关。不吸烟者易患腺癌，但很少患鳞癌。吸烟越多，患小细胞癌的机会也增高。

    2．戒烟可使支气管上皮恢复正常，平均需13年，此时其患肺癌的危险性与不吸烟者相同。Doll及Pike(1972)对英国医师的前瞻性调查，12年间肺癌死亡率下降25％，而医师中吸烟人数下降50％^[2]。故停止吸烟确实能使肺癌发病率下降。

    3．开始吸烟到诱发肺癌一般估计为30年。25岁以前即开始吸烟者，其肺癌的最好发年龄为61～62岁，而25岁以后始吸烟者，其最好发年龄为67～68岁。

    4．妇女吸烟者增多，其病理组织学类型亦有所改变(即鳞癌和小细胞癌增多)。惟妇女吸烟一般比男性吸烟少，故妇女的肺癌发病率高潮可能尚未到来。

    5．许多有关病因的问题仍待解决，例如实验动物的上呼吸道和下呼吸道一样，对叶的致癌物同样敏感。在人类，吸烟虽亦可诱发喉癌，但自1910年以后，喉癌的发病率一直平稳，而肺癌发病率自1945年以后呈直线上升之势。实验动物对烟叶致癌物有阈值，超过阈值，即使终止烟雾刺激，癌变过程依旧进行。在人类则不然，重度吸烟者的支气管切片，93％可见细胞异常，戒烟5年后细胞异常下降到6％，而不吸烟者仅为1.2％^[2]。

    二、空气污染

    城市肺癌发病率高，似暗示与空气污染有关，但其因素复杂。污染源很多，如家庭做饭用热(烧煤或木柴)、工厂用煤或石油、机动车燃烧煤或机油等。常接触机动车的工人，其肺癌发病率亦不见增多，说明后者的作用不大。  

    污染物在释放时有两种位相，即气态相(CO、CO₂、SO₂、碳氢化合物等)和实体相(炉渣、烟灰及各种粉尘皆吸附于气体上而传播)。此种颗粒撞击支气管树，根据颗粒的大小(以lμ直径颗粒的储存量为最大)而停顿于不同位置，如各级支气管的分叉处或小支气管与细支气管的分叉部。

    空气污染的致癌物与烟叶的致癌物几乎完全相同，即脂肪族碳氢化合物和芳香族碳氢化合物(包括苯苄芘)，此外尚有微量放射性元素、金属(镍、铅、铬等)和砷化合物。

    城市空气污染有两种主要形式，即氧化型和还原型。氧化型包含一级污染物(碳氢化合物和氧化氮)和光化学反应污染物(臭氧、二氧化氮、醛及有机硝酸盐)，此种污染物不引起肺癌或慢性支气管炎。还原型主要包含碳素微粒和二氧化硫，此种污染物易引起慢性支气管炎，能诱发支气管上皮纽胞的改变．使上皮对其他侵袭物敏感。慢性支气管炎使肺癌发生更容易。不吸烟者此种作用微弱，慢性支气管炎和吸烟同时存在，其诱发肺癌的危险性远高于二者危险性之和。男女吸烟量相等时，城市中男性患慢性支气管炎的频率高于女性，可能与素质和职业因素有关。但城市因素中，家庭做饭烧煤的烟尘不可忽视。

    三、职业因素

    职业中以冶金和开矿为主。除去放射性物质外，有相当多的金属对实验动物有致癌作用(主为镍和银，亦可为铬、镉、铍、钴、硒、铜)。致癌作用的机制复杂，有双重作用：化学作用，即溶于血中，与低分子蛋白结合，可扩散于组织中形成根，改变氧化还原和酶系统，物理作用，依赖于颗粒的大小和形状。上述因素若与吸烟、尘肺和高度空气污染等结合，相

互的作用将更为突出。

    (一)放射性物质

    任何形式的放射皆有致癌作用。按照射量的多寡，肺癌危险性可增加3～30倍。由接触放射线到发生肺癌的潜伏期一般不少于10年，中位为16～17年^[2]。．

    氡气能使实验大鼠全部发生肺瘤，其中2/3是腺癌，1/3是鳞癌。在人类则约半数以上患者为未分化癌。吸烟是辅助因子，但主要为鳞癌。

    铀是一种弱放射元素，但铀矿工人无论是否吸烟，其肺癌发病率皆4倍于普通居民，惟吸烟者患病率高于居民10倍，仅吸烟而不接触铀者其肺癌发病率无如此之高，暗示吸烟能加强铀的作用。当一个铀矿开始开采(即使工作放射量/月为低水平者)，经过10年或更长时间之后，可以看到呼吸遭癌的患者明显增多。

    (二)镍

    早在1933年就知道精制镍的技术可以诱发呼吸道癌。吸入镍粉，尤其是碳酰镍(即羰基镍)能诱发实验大鼠的肺腺瘤。镍与DNA结合能够抑制RNA合成。镍精制技术用碳酰镍，可抑制肺的苯苄芘水解酶，使3,4-苯苄芘不能转化为非致癌性的氢氧化衍生物，而使苯苄芘较长时间停留于体内。1925年以后应用无砷的硫酸、较少灰尘的煅烧炉以及加强个人防护，肺癌发病率确实有所下降。在1925年以前，肺癌死亡率是一般居民的5～10倍，而鼻腔癌的死亡数是预计值的100～900倍。1925年以后的雇工，死于肺癌者为8人(预计值为，6．2)，无鼻腔癌死亡。然而，此种危险并非羰基过程之特异性所致，因改用电解法行精制镍的雇工们，其肺癌(23倍)和鼻窦癌(250倍)的发病率仍增加^[8]。镍引起肺癌的平均潜伏期为31．6年，但接触镍的时间长短与肺癌发病率之间似无明显关系。烟叶的烟雾中也有微量镍。

    (三)铬

    接触铬酸盐和铬的工人，其肺癌发病率比一般市民高4～5倍，中位潜伏期为15年。但铬的作用不明。接触铬者血中铬含量比对照者高，但患者肝组织和肺癌组织中铬含量反比正常人肺组织和肝组织者少^[2]。

    (四)石棉

    石棉工人每5人死亡中1人死于肺癌，每10人死亡中1人死于胸膜或腹膜间皮瘤、，1人死于胃肠道癌。石棉肺尸检13％为肺癌，与石棉肺的严重程度无关。其平均危险性比一般人高6～10倍，潜伏期在20～30年之间。接触含水多的温石棉(chrysotile asbestos)的工人，其呼吸道癌的死亡率比对照高2.4倍，但接触温石棉和青石棉(crocidolite asbestos)混合物者死亡率高5.3倍，而含镁角闪石(amosite asbestos)比对照死亡率高10倍。各种石棉对实验动物都是致癌物，机制似

很复杂，石棉纤维含有天然矿物油和各种金属(如铁和镁)。在工业操作过程中，纤维可吸附各种杂质，如镍、钴和铬，以上皆为致癌物，此外，黄麻袋中尚可吸附芳香族碳氢化物和3,4-苯苄芘等。

    烟草是一种重要的辅助因子。重度吸烟者接触石棉比不吸烟又不接触石棉的人患肺癌危险性高92倍。吸烟可使此种作用加倍。肺中石棉纤维的数量多寡似与吸烟量多少成正比。 

    石棉的广泛应用，使空气中石棉纤维含量稳步增加。纽约市空气每立方米含石棉10X10^-9到50X10^-10克，相当于亚显微镜下纤维以百万根计。纽约市现已禁止在建筑高楼大厦时使用此种绝缘材料作高能量喷射剂。

    (五)铁

    1947年开始才怀疑铁和铁尘肺与肺癌有关。法国洛林铁矿区肺癌发病率为3.3％，而一般居民仅为1.5％。大家归罪于赤铁矿(氧化铁加上二氧化硅)。目前看来致癌物可能是铁(葡聚糖型的铁)与碳水化合物的复合物，而不象是铁及其氧化物本身。再者，赤铁矿的空气中有氡，似起主要作用，因空气中无氡或量极少，则肺癌的危险性轻微，若含氡量较高，则其危险性可高出10倍。使猴子吸入小于5μ的赤铁矿颗粒，此种颗粒可直接进入。支气管上皮细胞，使细胞顶端胞浆空泡化，纤毛可部分脱落^[2]。

    (六)煤 

    煤矿工人患炭末石末沉著症者，肺癌发病率并不增高，有人认为是硫醇根有保护作用，硅能增强免疫机制等^[9]。，但也有人报告Pennsylvania矿工患肺炭末石末沉著症者，肺癌发病率高7倍，主要是鳞癌^[10]。但该矿中有铀存在。

    使用煤的工业(如燃烧、蒸馏和气化的工厂)能产生3,4-苯苄芘。此种工厂的工人患肺癌的危险性当然数倍于一般居民，其中位潜伏期为20～24年。柏油路有何作用尚无定论^[2]。

    (七)其他因素

    1．砷及其无机化合物可使皮肤过度角化和诱发皮肤癌。对某些肺癌似有因果关系，如酿酒人用砷剂做农业杀虫剂而患肺癌，或用砷剂药物多年后而患肺癌。患者支气管粘膜中砷的含量比对照者为高。

    2．铍  对实验动物是致癌物。

    3．其他职业因素  如报纸工人、金矿工人、乙醚工人等亦为好发肺癌者。

四、个人因素

(一)遗传因素 

有些报告指出肺癌的易感性是遗传的。Tokuhata(1964)指出家族遗传与环境因素无关^[11]。Kellerman等(1973)认为易感性与较高的细胞芳基碳氢氢氧酶活性遗传有关。此种膜结合酶参与化学致癌物代谢，尤其是将多环碳氢化物转化为更有活性的化合物^[12]。

(二)内分泌因素

研究材料不多。

1．男性肺癌患者约40％的血清氢可的松含量甚高，且白天波动小，同时肾上腺皮质增生。约90％的患者androsterone和etiocholanolone的比值低，而17-OH固醇和androsterone的比值高。据说肺癌切除后此种比值仍不变。   

2．女性患者很少，可能与职业和生活习惯的差异有关。妇女在不同的月经周期行支气管吸取材料的细胞学检查可看到细胞结构的变化，即细胞核向细胞顶端逐渐上移，和细胞内粘多糖含量的增多。此种周期性波动不见于男子和老年妇女，可能使妇女对吸入的刺激物和致癌物有某种程度的保护和对抗作用^[14]。

(三)肺支气管病变

1．瘢痕癌  组织学上以产生粘液的腺癌为主，但亦可见于鳞癌和未分化大细胞癌。所谓的瘢痕多为肺组织的陈旧梗死、枪伤瘢痕、刀刺伤、金属异物以及肉芽肿样感染(如肺结核病)等。

2．肺结核病与肺癌并存的机会视所调查人群之不同由7％～30％之间^[15]。多数病例为肺癌与结核病并存，可能与免疫机能下降有关。此外，瘢痕癌也可能与抗痨药直接有关。雷米封对动物是一种潜在致癌组，可对小鼠诱发肺腺瘤^[16]。雷米封在人体的主要代谢产物为l-acetyl-2-isonicotinoylhydrazine，可使小鼠的肺肿瘤发病率明显升高Del。因此药在人类使用尚不够长，故其致癌作用如何尚难过早评价。再者，利福平也县一种龟疫抑制剂^[17]。

3．在支气管扩张症或肺营养不良症基础上发生肺癌者罕见，也未见统计学上的明显关系^[2]。

4．在两例未分化癌和3例腺癌的细胞浆内找到病毒样的包涵体^[18]，但尚不足以结论肺癌是病毒所致。

 

参考文献

1．  Doll R&Hill AB．Mortality in  relation to smoking：Ten years of observations of British doctors．Br Med J．1964,11:1399

2．Chahinlan AP& Chrétten J．Present incidence of lung cancer: Epidemiologic data and etiologic factors．in Israel L& Chahinian AP(eds): Lung Cancer．Natural History，Prognosis and therapy．Academic Press．N．Y．197611?22

3. 天津市肿瘤研究所流行病学研究室提供资料．

4．Whynder EL et a1．The epidemiology of lung cancer．Recent trends．J Airier Med Ass，1970；213：2221.

5．Auerbach O et a1．Changes in bronchial epithelium in relation to lung cancer．N Engl J Med，1961,265：253.

6．Auerbach O et a1．Changes in bronchial epithelium in relation to sex，age，residence，smoking and pneumonia．N Engl J Med，1962,1267:111.

7．Auerbach O et a1. Bronchial epithelium in former smokers．N Engl J Med，1962,267:119.

8．Pederson E et a1．Cancer of respiratory organs among workers at a nickel refinery in Norway.Int J Cancer，1973,12:32.

9．Ashley DJ．Lung cancer in miners. Thorax．1968,23:87.

10．Scaraoo D et a1．Carcinoma of the lung and anthracosflicosis．Chest，1972,62:251.

11．Tokuhata GK．Familial factors in human lung cancer and smoking．Am J Pub Health，1964,54:24.

12.Kellerman G et al. Aryl hydrocarbon hydroxylase inducibility and bronchogenic carcinoma, N Engl J Med, 1972,289:934.

13. Rao LG. Discriminant function based on steroid abnormalities in patients with lung cancer, Lancet, 1970,2:441/

14. Chalon J et al. Trachobronchial cytologic changes during the menstrual cycle. J Amer Med Ass,1971,218:1920.

15. Steinitz R. Pulmonary tuberculosis and carcinoma of the lung ,a survey from two population-based disease registers. Amer Rev Pesp Dis, 1965,92:758.

16. Toth B, Shimizu H. Lung carcinogenesis with 1-acetyl-2-isonicotinoyl-hydrazine, the major metabolite of isoniazid. Eur J Cancer,1973,9:285.

17. Graber CD et al. Ligut chain proteinuria and hunoral immunoincompetence in tuberculous patients treated with Rifampicin. Amer Rev Resp Dis, 1973,107:713.

18. Lupulescu AP, Brinkman Gl. Cytoplamic inclusion bodies in pulmonary tumors: An electron microscopic study. Amer J Clin Pathol, 1971,56:553.