抗麻风类

抗麻风类

一 氨苯砜(diaminodiphenyl sulfone,DDS,dapsone)

1.                作用机理  一般认为氨苯砜对麻风杆菌地抑菌药物,但在剂量较大时

也有杀菌作用.根据小鼠足垫实验动力法的研究,在小鼠饲料中含氨苯砜超过0.001%时有明显的杀菌作用,含氨苯砜0.0001%时则表现为抑菌或轻度杀菌作用,由于氨苯砜具有良好的组织穿透性,因此,其血清中的浓度与组织中的浓度基本上一致.人一次口服氨苯砜100mg后,其血清中的氨苯砜高峰超过最低抑菌浓度500倍,而且可以维持高于最低抑菌浓度达10d之久.吉林市人民医院皮肤科冯志宏

氨苯砜的抑菌作用机理尚不完全清楚,可能是由于氨苯砜的化学结构与对氨基苯甲酸(PABA)相似,而PABA是合成叶酸所必须的代谢产物,因此,氨苯砜作为PABA的竞争拮抗剂,干扰了麻风杆菌的叶酸代谢和某些生物酶的作用,从而使杆菌不能利用PABA,代谢功能发生障碍,影响DNA的合成而达到抑菌的作用.

此外,有人认为砜类药可能刺激吞噬细胞的溶酶体形成,因而促进了细胞内细菌的消化,或是由于砜类药的作用使麻风杆菌与宿主细胞的共存关系破坏,造成麻风杆菌的游离,而易在细胞外被抑制物质所抑制.

氨苯砜的衍生物为普洛明,苯丙砜,都要在体内分解成氨苯砜后才能发挥治疗作用.

2.                吸收与排泄  口服氨苯砜后,迅速并几乎完全地由胃肠道吸收而入血

流,分布到全身各器官组织.据测定,一次口服氨苯砜100mg,5~10分钟后即能在血液中测出,3~6h血中浓度达到高峰(1.5~2ug/ml),然后缓慢下降.第7d开始血中测不出氨苯砜,但在12d后尿中仍能测到微量的氨苯砜.因此,人体完全排出氨苯砜至少需要两星期.而长期服用氨苯砜者,停药后35天仍能在血液中测出,其半衰期平均约为21h.一般认为,必须经常保持血中氨苯砜的浓度在10ng/ml以上水平,才能保证疗效.在各器官组织中,氨苯砜的存在以肝,肾,皮肤及肌肉中最多,以脑及脊髓中最少.在病损组织中以特别浓集于组织细胞,泡沫细胞,雪旺细胞及神经纤维中.口服的氨苯砜85%通过肾脏由尿中排出,其佘部份则由汗液,唾液,泪液及粪便排出.哺乳的母亲服用氨苯砜时可以从乳汁中排出.

3.                剂量及用法   氨苯砜在常规剂量时(即每日100mg)是相当安全的.

据测定,氨苯砜的半数致死量(口服),在小鼠为0.6g/kg,在豚鼠为0.3g/kg.目前,临床上治疗麻风病大多采用口服法.每周服药6d,停药1d.开始剂量成人每日25mg(对于瘤型及偏瘤型的麻风病人,现多主张一开始就用足量治疗),以后每2~4周增一次,每次增加25mg,增至每日100mg时达到足量,不再增加,作为维持量继续下去.一般连服3个月后可休药两周,休药后继续使用时从维持量开始.儿童用量酌减.

为了避免因长期口服不易坚持,或由于其它原因造成的停药以及吸收不良的

病人,可以采用注射的方法进行治疗.氨苯砜不溶于水,可以制成20%的氨苯砜大枫子油或花生油混悬剂作肌肉注射,每周1~2次,开始剂量每次0.25mL,以后遂渐增至每次的维持量为1~1.5mL.

氨苯砜衍生物有苯丙砜,又名扫风壮,易溶于水.口服片剂每片为0.5g.注射

剂为40%的溶液,每支5mL.苯丙砜口服法,开始剂量每日0.25g,以后每2~4周增量一次,每次增加0.5g,增至每天3g为维持量.服药3个月,休药2周.由于苯丙砜口服吸收不完全,且易产生胃肠道激惹症状,帮采用注射方法治疗较为适宜.40%苯丙砜溶液肌内注射,每周2~3次,每次从1mL开始,以后每2周增量一次,遂渐增至每周注射8~10mL作为维持量.

长效的氨苯砜衍生物---二乙酰苯砜(4,4-diacetyl diaminodiphenyl

sulfone,简称DADSS),为一定浓度的苯甲酸苄酯和蓖麻油的油悬剂,每次1.5mL中含氨苯砜225mg,肌内注射一次血中氨苯砜的有效浓度可以维持77d,平均每年只需注射5次。但由于此药所能达到的血中浓度较低（50ng/mL），因此，长时期地单独应用此药治疗瘤型和偏瘤型麻风是容易产生耐药菌株的。

4．临床疗效   砜类药物治疗麻风病的疗效已被肯定。近期疗效明显而且相

当迅速。远期疗效仍能继续但进步较慢。疗程是很长的，瘤型麻风均约为5-6年，界线类麻风平均约3-4年，结核样型麻风平均约为2-3年，未定类麻风平均约2年。但有一小部分病人（特别是中晚期的瘤型麻风），虽经长期氨苯砜治疗仍未能达到临床治愈标准，不论是哪一型麻风病人，经过氨苯砜治疗达到临床治愈标准后，均应继续予以巩固治疗（又称固效冶疗）。巩固治疗的剂量可按常规治疗量的半量服用，也可用二乙酰氨苯砜注射法进行巩固治疗。巩固治疗的期限，结核样型麻风不少于3-5年，瘤型及界线类麻风不少于5-10年（有人主张中晚期的瘤型麻风应当终生予以巩固治疗），未定类麻风则根据麻风菌素试验的结果，阴性者同于瘤型麻风，阳性者同于结核样型麻风。

5．副作用   氨苯砜的主要副作用有：

（1）贫血   氨苯砜所致的贫血为溶血性贫血。氨苯砜是强力氧化剂，能使

还原型谷胱甘肽氧化，而红细胞内还原型谷胱甘肽可保护红细胞不发生 溶血，因此，一定量的氨苯砜使还原型谷胱甘肽氧化后即失去此种作用而发生溶血.所以,当氨苯砜的剂量较大时(一日超过200mg)或增量太快时,容易发生此种副作用.临床表现为头晕,乏力等.红细胞计数及血红蛋白均下降.处理方法是:症状轻者不必停药,可以减量,同时给予铁剂与维生素B12,可使贫血现象好转.如果红细胞降至3.0X10¹²/L,血红蛋白降至80g/L以下时,则应停服氨苯砜,给予铁剂及维生素B12治疗.严重者应给予输血,并口服泼尼松每日30mg.

(2)药物性皮炎  多发生于服药后5~6周,即所谓”五氨苯砜皮炎”.可呈疹

样,猩红热样或荨麻疹样外观,自觉瘙痒,有时可以发热.一般在停用砜类药后2~7d即可消退.处理方法是:停药,给予抗组胺制剂,并密切观察;给予皮质类固醇及输液,保肝等治疗措施.

(3)粒细胞减少症  一般是在连续用药2~8周后发生.症状有恶心,呕吐,发

热,喉头炎,粒细胞减少到2X10⁹/L以下.应立即停服砜类药,给予皮质类固醇,抗菌素,维生素B4治疗.对极度虚弱的患者应给予输血.

(4)高铁血红蛋白血症  见于误服或企图自杀而大量服用氨苯砜者,此时血

中氨苯砜浓度超过20ug/mL.由于氨苯砜具有氧化作用,使血红蛋白形成高铁血红蛋白,当超过了生理性的还原能力时那可发生高铁血红蛋白血症.高铁血红蛋白不能与氧结合,从而造成组织缺氧,表现为头痛(炸裂痛),烦躁,胸闷,呼吸短促,眩晕,口唇及指甲青紫,甚至发生精神错乱,谵妄,昏迷,严重者可以死亡.处理方法是:给予催吐及导泻,以促使尚未吸收的砜类药迅速排出体外.同时给予输液,保肝等措施,必要时给予输氧及输血.此外,采用1%美蓝溶液置于葡萄糖内静注或点滴(美蓝剂量可按每公斤体重1~2mg计算),有助于高铁血红蛋白还原为正常的二价铁血红蛋白,而使症状好转.

(5)精神障碍  此种副作用较少见,主要发生于服药剂量较大者,在服药后6

个月内发生.初起时病人述头昏,头痛,失眠,健忘等症状,遂渐出现精神忧郁,有时转为狂燥兴奋,并有视听幻觉.停用砜类药后予以镇静剂,这些症状即可逐渐消失.

(6)其它副作用   除上述副作用外,氨苯砜还可引起肝脏和肾脏的功能障

碍、胃肠道反应及周围神经病。

此外，对于砜类药不耐受的麻风病人，尤其是在增量太快时，可以出现结节

性红斑、神经痛、关节痛等麻风反应的症状，一般无需停药，或予以减量继续治疗，并按麻风反应的处理方法予以处理（见各论第三章第一节）

6.禁忌证   为了保证抗麻风治疗的安全进行,对具有下列情况的麻风病人

应禁用或暂缓应用砜类药:①对砜类药过敏者.②有严重的肝肾功能障碍者.③一般情况极度衰弱的病人,尤其是有严重贫血者.④有精神病的麻风患者使有砜类药时应十分慎重.

7.耐药问题 

8.氨苯砜治疗其它皮肤病  自从50年代应用氨苯砜治疗疱疹样皮炎取得显著疗效后,在皮肤科中已有许多种疾病应用氨苯砜治闻并取得不同程度的疗效.小血管炎类中,过敏性紫癜30例,显效25例,有效1例,无效4例(无效的病例为伴有消化道出血及蛋白尿者,氨苯砜对皮疹有效而对内脏病变无效);变应性血管炎8例,显效5例,有效3例;持久隆起性红斑2例均为显效;急性苔藓样痘疮样糠疹5例,显效2例,有效3例;点滴状副银屑病11例,显效2例,有效8例,无效1例;慢性色素性紫癜13例,显效2例,有效8例,无效3例.由此可见,小血管炎类的皮肤病用氨苯砜疗效较好.红斑类皮肤病中,多形性红斑12例,显效11例,无效1例;远心性环状红斑12例,显效7例,有效2例,无效3例。由于此类疾病本身的病程也较短，故难以充分评价疗效。水庖脓疱类的皮肤病中疱疹样皮炎3例均为有效;掌跖脓疱病44例,显效2例,有效31例,无效11例;脓疱性银屑病3例,有效1例,无效2例.

除上述皮肤病外,曾报告应用氨苯砜治疗的皮肤病还有痤疮,坏疽性脓皮病,

角层下脓疱病,家族性良性慢性天疱疮,Sweet病,盘状红斑狼疮,足分支菌,放射线菌病,皮肤结核,天疱疮,类天疱疮,Behcet综合症,过敏性肉芽肿,连续性肢端皮炎,嗜酸性脓疱性毛囊炎,荨麻疹等.

治疗皮肤病时,氨苯砜的用量根据病情而定,一般成人为每日口50~150mg,

待症状控制后遂渐减量,维持在每日25~50~100mg,也可用每周2次给药法.由于氨苯砜治疗皮肤病时一开始就用较大的剂量,因此,要密切注意其副作用,定期作血,尿常规及肝功能检查.

二,氯法齐明(氯苯吩嗪Clofazimine,B663,Lamprene)

是一种亚胺基吩嗪染料,为吩嗪类的衍生物,首先于1954年由Barry等合成.

近十年的实践证明,氯法齐明是一种与氨苯砜化学结构完全不同的抗麻风药物,不仅对麻风杆菌具有抑制作用,而且还有抗炎作用,因此,对麻风本病的治疗以及对麻风反应的控制都有效果.氯法齐明对麻风病的疗效接近于氨苯砜,只是疗效出现的速度稍慢些.对砜类药产生耐的麻风病人用氯法齐明治疗也有肯定的疗效.此药的副作用小,目前已被列为治疗麻风的重要药物之一.此外,氯法齐明对于某些皮肤病也有较好的疗效.

1作用机理  一般认为氯法齐明对麻风杆菌是抑制作用,但用鼠足垫实验动力法研究,说明有杀菌作用.不过,由于氯法齐明蓄积于组织中排出很慢,因此还不能肯定它是真正的杀菌作用还是由于蓄积的药物持续抑菌所致.据Shepard估计,氯法齐明在人体的最低有效剂量为每天7mg,而evy认为此药对麻风感染的最低有剂量为每公体重每天0.01~0.1 mg.

氯法齐明抗菌作用的机理尚不清楚,可能是抑制DNA依赖的RNA聚合酶,阻止

RNA的合成,从而抑制了菌体蛋白的合成.氯法齐明结合DNA,主要是结合鸟嘌呤,所以该药与结合比与哺乳动物DNA的结全更为牢固.

氯法齐明除了抗菌作用外,尚有抗炎作用.其机理尚不清楚,可能与稳定溶酶

体膜的作用有关.据Conalty用此药喂食小鼠的血清电泳研究表明,该药几乎完全与а及β球蛋白部分的脂蛋白结合成脂蛋白?氯法齐明复合物，此复合物被巨噬细胞吞噬后形成电子致密吞噬体小体，此小体与溶酶题结合，通过酶的作用降酯蛋白载体从脂蛋白?氯法齐明复合物中分离出来，形成游离的氯法齐明的晶体。在这个过程中，溶酶体主要参与对吞噬体?氯法齐明的处理，可能这就是氯法齐明抗炎作用的关键。但其对溶酶体直接作用的可能性也不能忽视。

此外，有人证实氯法齐明在体内体外均能加强中性粒细胞的吞噬作用。还有

人认为氯法齐明具有免疫抑制作用，尚待进一步研究。

2.吸收、分布与排出    氯法齐明为棕红色晶体粉末，在正常保存条件下很

稳定，不溶于水，但易溶于有机溶剂。口服粉末状氯法齐明不易吸收，服后90%以原形从大便中排出。粗粒结晶氯法齐明口服后可以吸收20%， 微粒结晶氯法齐明口服后可以吸收50%左右,而口服氯法齐明油悬剂则可吸引85%,故目前临床所用的是以微粒结晶形式悬浮于油蜡基质中装入胶囊口服,或将其微粉化,使其粒子不超过10um,混悬于食物油中制成胶丸口服.

氯法齐明口服后进血液很慢，但进入血流以后可以很快地进入器官组织，特

别是易被单核巨噬系统的细胞所吞噬。此药在体内各器官组织中的分布极不平衡。据动物试验表现，开始时积蓄于脂肪组织中,以后积蓄在肠淋巴结,脾脏和肝内.实验还发现其在组织中的浓度较高而在血浆中的浓度较低,因此,血中浓度的测定难以反映出组织中的浓度(在组织中的氯法齐明至少一部分呈结晶固体).Mansfield对用此药治疗而因其它原因死亡的三例瘤型麻风病人组织中氯法齐明浓度进行了测定,发现许多器官组织内均有一定程度的氯法齐明积累,但经肝,脾,肺,肾上腺,脂肪组织以及瘤型皮损中最为显著,同时发现胆及胆汁中的浓度也很高,神经中也能测到,但脑组织中几乎测不到.由于氯法齐明的积蓄,使脂肪组织染成橙红色,其它组织也呈不同程度的红染.用色层析法证明,从这些组织中所提取的氯法齐明并无改变.

氯法齐明从体内排出的速度是很慢的,主要是经肾脏从尿中排出,有少量是

从皮脂,汗液,大便,痰,泪液等排出的.色层析法证明从尿中排出的氯法齐明几乎保持原来的形式.据测定,人体中氯法齐明的半衰期至少为70.

3.剂量与用法  一般采用口服法.

（1）治疗麻风病时,每日口服100mg,每周服药6d,休药1d.也可每周服药

2~3次,每次100mg.有人主张采用间歇服药法,即每周服药1d,每次300mg.

（2）治疗麻风反应时应从较大剂量开始,每日200~400mg,当反应控制后

缓慢减量.由于氯法齐明控制麻风反应的作用出现较迟,因此,对于严重的麻风反应病人,在开始阶段应配合泼尼松每日20~30mg,连用2~4周,直到急性症状被控制后,再遂渐减少至撤掉泼尼松.

此外,氯法齐明也右作为联合化疗药物中的一种,与氨苯砜等联合应用,以治

疗瘤型及偏瘤型麻风.

4.临床疗效  氯法齐明治疗麻风病已有十几年的实践经验，其对麻风本病及

麻风反应的疗效已被肯定。

(1)在麻风本病方面，对于既往未曾治疗过的瘤型及瘤型病人，对于耐砜

类药的瘤型病人都有明显的疗效。临床表现为皮损明显好转，斑疹消退，结节缩小变平，浸润减轻，细菌学表现为形态指数明显下降（据江苏省的报告，疗前MI平均为52.5%，氯法齐明治疗6个月后，MI降至5.3%），以后细菌密度指数也有下降。组织学表现为组织指数（HI）明显下降。氯法齐明对结合样型及偏结核样型麻风亦有较好的疗效，表现在服药1个月后红肿开始消退，感觉和运动功能有所恢复，组织病理学亦呈消退性改变。1982年已报告一例对氯法齐明耐药的麻风患者，并经鼠足垫试验方法证实。

(2)在麻风反应方面，对于麻风性结节红斑反应既有预防作用，也有治疗

作用。用该药治疗的瘤型病人，麻风性结节红斑反应的发生率及严重程度明显地低于氨苯砜治疗者。用该药治疗反复发作的麻风性结节红斑反应病人可重增加，血沉恢复正常。对于长期依赖皮质类固醇的麻风性结节红斑反应患者，经用氯法齐肖治疗后可以逐渐撤掉皮质类固醇。氯法齐明对于Ⅰ型麻风反应神经炎也有疗效，但治疗时间要长（平均要3个月以上）。

5．副作用   氯法齐明为低毒或无毒药物，在实验动物中进行的急性及慢

性毒性试验表明，动物的耐受性良好，未发现明显的毒草性作用。据中国医学科学院皮肤病研究所报告，用国产氯法齐明按每公斤体重5000mg的大剂量给小鼠一次灌胃，均未死亡。Lrani报告，在大鼠、小鼠及家兔的研究中，未发现氯法齐明有致畸胎的作用。

在临床应用中，常见的副作用有：

（1）        皮肤红染及色素沉着  这是氯法齐明治疗过程中最普遍的副作

用。有的病人在治疗开始后第1周即可出现皮肤红染，但多数是在第2-4周出，而以6-12个月时最为明显。开始为淡红色，首先见于眼眶及鼻部周围和掌跖部位，以后整个皮肤均出现红染。2-3个月颜色变为棕褐色至紫黑色，尤以瘤型结节及弥漫性浸润部位更为明显。躯干及四肢的皮肤色素沉着呈广泛性，弥漫而且对称，暴露部位更明显，眼结膜亦可红染。结核样型麻风病人着色浅，消退也较快。一般认为，皮肤红染及色素沉着的程度与剂量和疗程成正比，愈是晚期瘤型麻风，皮损部位的色素沉着愈明显，但也存在个体差异。用氯法齐明治疗的母亲，其乳汁可呈淡红色，其哺育的婴儿皮肤也可红染。

组织学检查，在红染阶段的皮肤活检标本呈弥漫性鲜红着色，以皮下脂肪着色最为显著。在皮肤变黑时活检切片检查则可见到黑素细胞增多，色素密度增加，以后生发层的黑素细胞在深面破裂，向乳头层释放黑素，因此，在乳头层与网状层可见到大小不等的无定形黑素团块，周围被淋巴细胞包围，有的向下延伸，直达整个真皮层。

皮肤红染及色素沉着是可以消退的，但消退的速度很慢，一般要在停药后半年左右消退，少数病例的色素沉着可持续2年以上。由于这种外观上的影响，致使不少病人（特别是皮肤颜色较白的病人）不乐意接受氯法齐明的治疗。

（2）皮肤干燥及鱼鳞病样改变  这种副作用出现较迟，一般在服药2-3个月后出现。开始为皮肤干燥，有细小鳞屑，以后逐渐加重，皮肤呈灰褐色鱼鳞状，可以有痒感，以四肢伸侧（特别是下肢）最为明显。一般于停药后3个月左右逐渐消退。外用无刺激性的油剂可以减轻症状。

（3）消化道反应  少数病人可出现恶心、呕吐、厌食、腹痛、便秘、腹泻等副作用，可能与氧法齐明对胃肠道的刺激有关。一般症状都较轻微，不影向继续服药，多能自然好转。如将氯法齐明改为进食时同服，可以减少这种反应。个别腹痛严重者必须停药。

（4）其它副作用   如嗜睡、眩晕、失眠、；是肢浮肿、Meniere综合征等，一般症状轻微，为时短暂，不影响继续治疗。有人报告在病人的胆石中含有氯法明，值得注意。

1．法齐明治疗其它皮肤病

（1）对于某些非典型分枝杆菌引起的皮肤感染有一定的疗效。例如Lunn等对10例由溃疡分枝杆菌引起的皮肤溃疡用此药治疗获得疗效。Jolly等用此药治疗一例海鱼分枝杆菌感染的患者获得痊愈。Ellis等报告，外用1%氯法齐明软膏治疗各种原因所致的皮肤溃疡，能够促使溃疡愈合。

（2）慢性盘状红斑狼疮   Mackey报告用氯法齐明治疗慢性盘状红斑狼疮

26例，每日剂量为100-200mg，用3-6个月，结果有17例获得缓解。有些病例在停用氯法齐明后出现复发，但再治疗仍有效。后来Krivanek等又试治9例，也是每天口服100-200mg，结果所有病例都有不同程度的进步，疗效出现在服药后2-3个月时，活动性皮损的红斑和水肿首先消退，接着鳞屑与毛囊角栓得到改善，3例病人在头皮瘢痕性损害部位重新长出了部分毛发。

（3）坏疽性脓皮病   Michaelsson报告用较大剂量的氯法齐明（每天300-400mg）治疗8例坏疽性脓皮病患者，均取得显著疗效。疗程最短者5周，最长者1年。6例损害完全愈合，2例损害基本愈合，副作用也是皮肤红染、皮肤干燥并呈鱼鳞病样外观，特别是在臀部及小腿下部。作者认为愈是急性类型的坏疽性脓皮病其疗效就愈快和愈好。

（4）掌跖脓疱病   Molin报告用氯法齐明治疗27例静止期掌跖脓疱病，第1个月每日口服400 mg，以后减至每日200-300 mg，结果78%的病例中性粒细胞的吞噬功能增强，同时伴有病情减轻和脓疱消失。治疗6个月后疗效显著者21例。一般要在治疗2-3个月以后才能获得充分的临床效果。

一、利福平（Rifampicin,Rifampin,又成力复平）是由利福霉素B的转变物

利福霉素SV经结构改造而获得的衍生物，是一种半合成的抗生素。此药抗菌谱较广，对革兰阳性细菌、结核杆菌、麻风杆菌等均有较强的抗菌作用。近年来在小鼠试验中已经证实利福平对麻风杆菌有快速杀菌作用。临床应用也已证实利福平对麻风病的近期疗效显著，而且对耐氨苯砜的病例也有效。但利福平的远期疗效不一定优于氨苯砜，而且已经出现了耐利福平的麻风菌株。因此,利福平还不是十分理想的抗麻风药物.

  1.作用机理    在鼠足垫实验中当小鼠饲料中含利福平浓度为0.01%或

0.1%时,有完全的杀菌作用.利福平的最低抑菌浓度为0.3ug/mL,最低杀菌浓度为0.9ug/mL.利福平的杀菌速度较快,临订治疗7~24d时,活体标本中的麻风杆菌接种于鼠足垫已经不能繁殖,这比氨苯砜的效果要快得多.利福平对麻风杆菌杀菌作用的机理,推测是和对其它细菌的作用机理一样,即通过与酶的结合所致.利福平抑制依赖DNA的RNA转录酶的作用,从而阴止了转录过程,阴断了菌体蛋白的合成.

2.吸收与排泄   口服利福平后吸收良好.血中浓度在服药2h后即达高峰

并迅速分布至各组织中.一次口服利福平600mg后2h的血中浓度可达8.7ug/mL,有效浓度可维持8～12h以上.利福平自血液中消失的半衰期约为3h。其排泄途径主要是通过胆汁及尿液。

3.剂量与用法    一般采用口服法，可在清晨空腹时一次口服，以便吸收。每日口服的剂量，一般主张为450～600mg（或按每公斤体重10mg计算），也有主张使用小剂量者（即每日150mg）。此外，尚有主张使用“冲击疗法”，即每3个月口服一次利福平（1500mg），而平时每日口服氨苯砜50mg；或每3个月注射一支二乙酰氨苯砜（225mg）。同时口服一次利福平（1500mg）。为了避免产生耐药性，利福平不宜单独长期使用，最好是和氨苯烽或其它抗麻风药物联合应用。

4.临床疗效   在开始治疗的几个月内即可见到皮损的显著减轻或消退，感觉障碍也有所好转。细菌形态指数下降迅速。据报告，鼻粘膜查菌，治疗1个月形态指数即可从疗前的34%降至1%～2%以下；皮肤查菌，治疗4周形态指数即可从疗前的23.7%降至2.6%，治疗5周可下降至零。细菌密度指数在治疗开始的6个月也有下降，但6个月以后下降幅度较小。由于应用利福平治疗麻风病的时间还不太长，远期疗效尚待进一步观察，但近来已发现在连续应用利福平治疗长达5年之久的一部分瘤型病人中仍能分离出残存的活菌。

5.副作用    利福平毒性甚小，很少发生明显的副作用。有些病人服药后可出现食欲减退、恶心、呕吐、腹泻等胃肠道症状，有的病人可出现一过性血清转氨酶增高或血小板减少现象，因此，有肝脏疾患及慢性酒精中毒的麻风病人一般不宜使用利福平。服药期间病人的尿液和痰液可呈橘黄色，此为利福平代谢产物所致，通常不必停药。在动物试验中，大量给药（每公斤体重100～150mg）可以制成畸胎，因此，为慎重起见，孕妇不宜应用。

二、硫脲类药物   目前用于治疗麻风病的硫脲类药物主要有氨硫脲和丁

胺苯硫脲两种，国内均有生产。一般认为，这两种药物虽有抗麻风作用，但疗效不够理想，且麻风杆菌对这两种药容易产生耐药性，因此不宜单独地长期应用。

（一）氨硫脲（thiosemicarbazone，又称氨苯硫脲，简称TB1）

1．作用机理  据实验观察，氨硫脲1：20万的浓度便能在试管内抑制结核

杆菌的繁殖，并使之变为颗粒状和逐渐丧失其抗酸性。氨硫脲对麻风杆菌的抑菌作用的小鼠足垫实验中已得到证实。其抑菌机理尚不清楚，可能是通过对核酸代谢的影响所致。

2．吸收与排泄  氨硫脲口服后易被胃肠道吸收，一次口服50mg，1h后血中

便能测出氨硫脲的成分，并保持48h之久。吸收后分布于人体各组织中。50%的氨硫脲通过肾脏由尿液排出。

3．剂量与用法  大多采用口服法。开始每日服用25 mg，2周后增至每日

50 mg，直至增至100 mg为维持量。每周服药6d，休药1d。连服3个月可休药2周。

4．临床疗效  对结核样型麻风疗效较好，尤其是早期病人皮损消退较快，

通常半年左右皮损大部消退，麻木区也见缩小。对瘤型麻风的疗效则不如砜类药，常常是在治疗半年至一年内疗效较显著，以后则疗效降低，甚至病情恶化，这可能与细菌产生耐药性有关，因此不宜单独长期应用。

5．副作用   氨硫脲与砜类药的副作用有许多相似之处，如胃肠道激惹症

状、皮炎、诱发麻风反应等，处理方法也大致相同。此外，氨硫脲可以抑制骨髓，引起粒细胞减少，有的可发生中毒性肝炎等严重毒性反应。因此，在使用氨硫脲的过程中，应当定期检查白细胞计数，低于400/mm³或肝功能出现异常时，应及时停药，并采取相应的治疗措施。

   （二）丁氨苯硫脲（diphenylthiourea，亦称二苯硫脲，简称DPT或Ciba 1906）此药适用于结核样型麻风以及对砜类药不耐受的麻风病人。疗效较快，副作用少，但连续使用则疗效减慢，可能与产生耐药性有关，用药时间不宜超过一年。此药一般采用口服法，每天剂量从0.25g开始,缓慢增量至每日1.5-2g为维持量.每周服药6d,休药1d。连服3个月可休药2周。

三、其它药物

如乙硫异烟胺（ethionamide）、丙硫异烟胺（prothionamide）、长效磺胺、链霉素、乙胺丁醇（ethambutol）、大枫子油等都曾报告过有不同程度的疗效，但或是由于疗效不显著，或是由于副作用较大，目前已很少应用。

四、一些有杀菌活性的抗麻风新药物

要进一步缩短疗程并能全程监服的间歇治疗方案，需要开发对麻风菌有强杀菌活性的新药。近年来经过实验与临床研究，证明氟喹诺酮类、米诺环类、克拉霉素这些亲脂性的药物能穿透麻风菌的细胞壁，具有很强的杀菌活性，现分述如下：

1．氟喹诺酮类   为萘啶酸（nalidixic acid）的衍生物，能抑制参与DNA

复制的DNA旋转酶，其作用机制与其它抗麻风药物不同。在这类药物中，培氟沙星（pefloxacin）和氧氟沙星（ofloxacin）小鼠模型中显示对麻风菌有极强的杀菌活性。多菌型麻风病人每日口服培氟沙星800mg，或氧氟沙星400 mg治疗，22d后能杀死99.99%的体内活菌,而且临床均有进步,细菌形态指数迅速下降至基线.将此类药物与利福平联合应用,可望缩短联合化疗的疗程,目前正在进行现场试验.

2.米诺环素(minocycline)在四环素类药物中, 米诺环素是惟一有抗麻风菌作用的药物.它的作用是抑制蛋白的合成,但其机制与其它抗麻风药不同,在小鼠模型中其杀菌活性与氧氟沙星相似.多菌型麻风病人每天口服米诺环素100mg,2周后临床开始进步,细菌形态指数也迅速下降.经小鼠接种检测,表明清除活菌的速度很快.疗后28d和56d分别有99%和99.9%的体内活菌被杀死.

4.                克拉霉素(clarithromycin)  是红霉素的税衍生物,为一种新的大环内酯类抗生素(macrolide),其作用是抑制蛋白质的合成,但机制与米诺环素不同.它在小鼠模型中的杀菌活性与氧氟沙星和米诺环素相似.多菌型糜病人每日口服克拉霉素500mg,其临床疗效,形态指数下降速度和体内活菌的杀灭程度均类似于氧氟沙星与米诺环素.

上述这些强力杀菌活性的新药均不宜单独长期使用,以免产生耐药性.但利用上述药物与原有抗糜药组合成新的联合化疗方案,当有助于缩短麻风病的疗程.提高监测水平,减少耐药菌株的产生,这对糜的防治工作十分有利.