抗炎症介质类

 抗炎症介质类

介质是贮存在细胞内或体液内的非活性物质或属于酶的前驱物.当体内发生体液性或细胞性免疫反应时,可引起介质的激活或释放,从而作用于效应细胞的受体,发生多种复杂的生理作用或组织损伤.与炎症有关的介质有组胺,5-羟色胺,缓慢作用物质,激肽,纤维蛋白溶酶,乙酰胆碱,溶酶体酶,补体等.近年来对花生四烯酸的氧化物前列腺素(PG)和白三烯(LT)等炎症介质参与皮肤炎症有较多的研究.吉林市人民医院皮肤科冯志宏

许多变态反应和非变态反应性皮肤病,可具有介质系统的异常改变,且常常不只一种介质有变化.介质之间也有相互联系.使用抗炎症介质药可以纠正疾病的介质异常改变而达到治疗目的.炎症介质的拮抗剂不仅对某一种介质有作用,常能同时拮抗数种介质.所以,阐明闰病的发病机理,了解炎症介质的性质和作用以及抗炎症介质药的药等,将有助于我们选择社些药来治疗疾病.

一  抗组胺药

组胺是最早发现的参与炎症和过敏反应的化学介质.它储存在组织的肥大细胞和血液中的嗜碱性粒细胞颗粒中,与肝素?蛋白质复合物上的羧基以离子键形式结合,当这些细胞受到免疫性原因或其它理化因素,剌激后,使颗粒脱出,进入细胞外液中,这时外液中的阳离子主要是Na就迅速与组胺”母体”电离基团上的阴离子进行竞争性结合,并因此使组胺释出.现已知肥大细胞可释放40佘种活性介质,其中较为重要的有组胺,白三烯(缓慢作用物质的本质即是白三烯),前列腺素,血小板激活因子(PAF)及各种细胞趋化因子,这些介质均直接或通过激活其它炎症细胞间接参与由IgE介导的I型变应性炎症调节.

组胺受体分布于多种组织.通常H1和H2受体是细胞膜的成分之一.组胺的药理作用多种多样,主要有:①对血管作用为组胺能使小动脉,小静脉和毛细血管明显地扩张,血压下降(剌激H1或H2受体都引起血压下降),剌激H1或H2受体均引起血管通透性亢进(但小鼠主要是H1受体).②对平滑肌作用为通常剌激H1受体引起收缩,剌激H2受体引起弛缓.③对外分泌腺作用为剌激H2受体引起胃酸分泌明显亢进,唾液,胰液,肠液,泪水,气管分泌液等外分泌也亢进,但其作用较前者为弱.④对神经系统作用为以组胺剌激感觉神经终末H1受体则发生瘙痒或疼痛,剌激自主神经节后纤维H1受体释放儿茶酚胺或乙酰胆碱;交感神经节后纤维有H2受体,剌激之则抑制神经兴奋.从临床表现方面观察,组胺剌激H1受体,可产生急性促炎效应,即小血管通透性亢进,引起皮肤粘膜发红,肿胀等急性炎症,因此可见红斑,风团;加引起支气管和肠道平滑肌收缩作用,临床表现有哮喘,腹痛,这些表现常易被常用的H1抗组胺药所阻滞。组胺如刺激H1受体，则显示出抗炎及免疫调节功能；此外有胃酸的分泌、增快心率和大白鼠子宫肌的松弛，这些作用以H2拮抗剂能够受到阻滞。

H1受体拮抗剂的作用机理有两方面，一是阻滞H1受体：H1拮抗剂对H1受体具高度选择性（对H2或H3受体作用甚小），其在低浓度时能竞争性阻滞组胺与H1受体的结合及其活性，有些第二代H1拮抗剂在高浓度时还显示有非竞争性抑制作用。多数H1拮抗剂与H1受体的结合是可逆行的，但一些第二代H1结抗剂与H1受体结合后则不易与H1受体分离。二是抗变应性作用：多数H1拮抗剂在体外能质，这一作用与H1受体拮抗机理无关；在体内，经某些第二代H1拮抗剂预处理后，可减少抗原激惹皮肤或鼻粘膜以后的介质释放。

（一）H1受体拮抗剂   根据化学结构、起效速度、药代动力学特性、对

H1受体的选择性和镇静作用的有无，分为第一代H1受体拮抗剂（传统抗组胺药）和第二代H1受体拮抗剂。第一代H1受体拮抗剂已应用50多年，其且有许多副作用，最突出的是镇静作用，这严重地限制了它们的应用。另外，它们的受体选择性差，能阻断乙酰胆碱、α-肾上腺素和5-HT受体，故能导致口干、便秘、排尿困难、咳嗽、恶心和呕吐等副作用。又传统抗组胺药半衰期较短，需每天多次服药。自20世纪80年代以来问世的第二代H1受体拮抗剂，较传统抗组胺药对H1受体的亲和力更高，并与H1受体有较强的结合作用。这些药物的分子较大，有一长的侧链，脂溶性很差，故对血脑屏障的穿透性低，镇静作用也随之降低；镇静作用小的另一个原因是新型抗组胺药对外周受体的选择性比中枢高。传统抗组胺均在肝脏代谢后失去活性，大部分第二代H1受体拮抗剂经肝脏代谢后形具有活性的代谢产物，因此它们具有长效作用。

1．常用第一代和第二代H1受体拮抗剂各类见表Ⅸ?1，Ⅸ?2。

 

表Ⅸ?1                  常用第一代H1受体拮抗剂

类别    药品名            作用持续  每片含     用   法       应用注

      时间（h） 量（mg）                 意事项

    苯海拉明                         25，50   25～50mg     偶可引起皮

氨 （可太敏）                4～6   （注射    一日3次。   疹及粒细胞

   （benadryl）                      剂：20   小儿用0.2%  减少，长期

diphenylhydramine                mg/mL）  糖浆，1～2   应用6个月

羟  hydrochloride                             mg/(kg.d),   以上可引起

                                                           贫血。可配

                                                           成2%可太

                                                           敏软膏或霜

醚  茶苯海明                                               抗组胺作用

（晕海宁）              4～6    50       50mg ,        较苯海拉明

（dramamine）                            一日3次      强，并可防

dimenhydranate                                         止晕船、晕

                                                       车。嗜睡作

                                                       用强。

类  氯马斯丁                12    1.34     1.34mg，一日   作用强、头

clemastine                             2次。3～6岁   晕、嗜睡亦

                                       2.5～5mL糖浆  常见，尚有

（0.        25～0.5   轻度抗胆碱

氯马斯丁）6～   作用。慎用

12 岁5mL糖浆， 于青光眼、

一日 2次       前列腺肥大

                癫痫及孕妇

新生儿及早

 

产儿禁用

 

    氯苯那敏                      4（注   4mg,一日3次     副作用小

   （扑尔敏）                     射剂：  10mg肌注，一    也适用于

（chlo-trimeton）      4～6   10mg/   日1次。小儿    儿童

     chlopheniramine               mL）    0.35mg，分3

                                          ～4次服

烃  溴苯那敏               4～6    4      4mg,一日3～4    作用和副作

   （dimetane）                           次；             用同氯苯那

长效溴苯那敏                                           敏

   （dimetane LA）         12      12     12mg，一日

brompheniramine                       1～2次

  非尼拉敏                              25mg，一日      常有嗜睡及

   （trimeton）           4～6     25     3次；儿童       胃肠道刺激

pheniramine                           5～15mg,一      的副作用

胺                                         日3次

苯茚胺                                25～50mg,       局部应用能

（抗敏胺）                            一日2～3       止痒。对粘膜

(thephorin)           6～8    25      次             有刺激，故不

phenindamine                                         宜用。本药略

                                                         有兴奋作用，

                                                         故服后无嗜睡

类                                                       副作用

   曲普利啶                               2.5mg , 一      作用强而快，

  （甲苯吡丙烯）          4～6    2.5     日3～4次       有局麻作用

  （actidil）                  

  triprolidine

 hydrochloride          8～18    10      10mg，一日

  长效安静太（pro-actidil）               1～2次

羟嗪（atarax）                         25～50mg 一     6岁以下儿童

hydroxyzine          4～6(？)  25     日3次；6岁    慎用，不超过

hydrochloride                          以上儿童50     50mg/d。婴儿

                                         ～100mg/d      忌用。亦有抗

哌                                                       心律不齐微

                                                        弱的阿托品样

                                                        作用

                                                                     

 

 

 

 

 

 

 

 

2.药代动力学  H1抗组胺药口服后吸收完全,一般在24小时达血药高峰浓度,蛋白结合率为78%~99%,口服单剂后血浆浓度较低.各个药物的血浆半衰期相差较大,可以24小时~2小时.活性代谢产物的半衰期可不同于母药.所有H1抗组胺药都能一定程度地抑制组胺诱发的风团和潮红,其作用强度,峰效应时间和持续时间有剂量相关性.口服后一般在1小时起效,5~7小时达到峰效应.H1抗组胺药在血浆已测不出时仍有效应,可能由于其组织/血浆药浓度比值高,或因存在活性代谢产物之故.H1抗组胺药广泛分布于各组织中,传统抗组胺药易于通过血脑屏障,第二代H1抗组胺药则不能通过血脑屏障.除个别H1抗组胺药外,大多数药物主要在肝脏内代谢和灭活,于使用后24小时内自尿中排出,仅小量以原形由尿排泄.

3.其它作用和副作用

(1)中枢作用    大部分第一代H1受体拮抗剂具有脂溶性,能穿透血脑屏障,故均有不同程度的中枢抑制作用即镇静作用,其中包括困倦,嗜睡,失去警惕性,注意力下降等.但镇静作用的强度与个体反应性也有关.第二代H1受体拮抗剂均无镇静作用,也有人认为西替利嗪可引起轻度至中度镇静作用.特非那丁在超量(240mg/d)使用时也有明显的镇静作用.某些传统抗组胺药如异丙嗪和苯茚胺有中枢兴奋作用,儿童常见,可引起惊厥;成人常发生在较大剂量时,可为过量中毒的早期表现.

(2)抗胆碱作用    常见口干为突出症状,多发生在使用第一代H1受体拮抗剂时.第二代H1受体拮抗剂口干的发生率与安慰剂组无区别.

(3)胃肠作用     可有胃部不适,恶心,呕吐,上腹痛,腹泻或便秘等,但较少发生,程度也较轻.

(4)血液系统损害    第一代H1抗组胺药中如苯海拉明,曲吡那敏,阿利马嗪可偶发粒细胞减少症.曾有报告赛庚啶可诱发葡萄糖-6-磷酸脱氢酶(G6PD)缺乏性溶血性贫血.偶见血小板减少.

(5)食欲增加和体重增加    长期服用本药可引起体重增加,酮替芬尤常见.阿司咪唑和特非那定致体重增加的发生率分别为0.5%和0.8%.也有报道阿司咪唑发生率在3.6%,平均增加3.2kg,最多的一例增多5.8kg(服药8周后).体重增加与本药促进食欲有关,但停药后体重可恢复至服药前水平.

(6)致敏作用    多种H1抗组胺药可引起不同种类的药疹,如固定药疹,荨麻疹,麻疹样或腥红热样药疹,光敏性皮炎,变应性血管炎,大疱性表皮松懈萎缩型药疹和药源性红斑狼疮等.局部外用抗组胺药制剂能产生过敏反应,乙烯二胺类和酚噻嗪类局部使用最易致敏.

(7)心脏毒性作用    第二代H1受体拮抗剂特非那定和阿司咪唑,埃伯斯汀可诱发心律失常,包括QT间期延长,T波改变,出现U波,A~V传导阻滞,束支传导阻滞,室性期前收缩,尖端扭转性室性心动过速(TDP),心室颤动,偶可引起死亡.心脏毒性作用多见于过量用药,低血钾,先天性QT间期延长,同时服用大环内酯类抗生素,酮康唑,伊曲康唑,西咪替丁等,偶尔发生于常规剂量者.

(8)肝损害    偶见转氨酶增高.也可引起胆汁郁积性黄疸.

4.临床应用  H1抗组胺药在皮肤科主要用于治疗I型变态反应性疾病,但也适用于与Ⅱ~Ⅳ型变态反应性疾病,对有些非变态反应性皮肤病也有治疗作用.

（1）    急,慢性荨麻疹,血管性水肿和皮肤划痕征均有一定的效果.羟嗪对慢性荨麻疹,皮肤划痕征疗效显著,对胆碱能荨麻疹的疗效优于其它抗组胺药,对日光性荨麻疹也有效.赛庚啶对获得性冷荨麻疹有显效,阿司咪唑和特非那定对日光性荨麻疹效果较好.西替利嗪治疗迟发性压力性荨麻疹可替代皮质激素作为常规治疗方法,但用量较大(30mg/d);对冷荨麻疹也有效.

（2）对接触性皮炎尤其急性期,有明显止痒及减轻烧灼感的作用,但不影响疾病本身的病程.

（3）    对神经性皮炎,湿疹,丘疹性荨麻疹,多形红斑,寒冷性多形红斑,扁平苔藓,药疹,疱疹样皮炎,剥脱性皮炎,脂溢性皮炎,银屑病及水痘或麻疹后期的瘙痒等有较好的镇静止痒作用.对异位性皮炎患者,使用H1拮抗剂有较显著的缓解瘙痒作用,并能使皮损改善.

（4）    治疗其它各种原因或疾病引起的瘙痒,如:虫咬皮炎引起的皮肤水肿和瘙痒,肥大细胞增生症性瘙痒,食物过敏引起的急性症状伴瘙痒,肝病性或瘀胆型肝炎所致严重皮肤瘙痒,瘢痕疙瘩所致皮肤瘙痒.此外,赛庚啶还可用于治疗类癌综合征和自身红细胞敏感症.

5.使用注意点

（1）    禁忌使用于昏睡状态或服大量中枢神经系统抑制剂,青光眼,狭窄性胃溃疡,幽门十二指肠梗阻或对抗组胺药过敏者.

（2）    对有较严重肝肾或脑病(癫痫)者,司机,从事危险的高空作业等及需要注意力高度集中的人员,用药应十分慎重.

（3）    对某一种抗组胺药过敏者,很可能也对该类中的它种药物发生过敏.

（4）    哌嗪类抗组胺药氯环力嗪,美克洛嗪,羟嗪,布克力嗪可致动物畸胎,故禁用于初期妊娠者.其它种类抗组胺药对孕妇均应慎用.

（5）    为减少嗜睡反应及减少成瘾性耐药性和中毒机会,可间歇用药控制症状,并摸索出能控制症状的最小剂量.

（6）    如常规用量无效或效果不明显,只要无严重副作用,也可使用较大剂量(阿司咪唑,特非那定不应超量使用).但小儿和老人应注意用量,因易于产生副作用.

（7）    同时使用两种或几种抗组胺药可增强治疗效果,所选的几种药应各属于不同类别;且白天宜使用无镇静作用的药物,晚上应用具有镇静安眠作用的药物.当用某种抗组胺药无效时,可选择它类抗组胺药中的某个药物,而不应选用同一类中的药物.需长时间用药者,应在见效后逐渐减量维持,或症状完全控制后再服一定时间,可减少疾病的复发.

（8）    抗组胺药与皮质激素同时使用,可减低后者的治疗效果.

（9）    为避免药物引起体重增加,应同时控制饮食,并适当缩短疗程.如阿司咪唑连续用药以不超过1个月为宜。如需长期服药,可采用”周末停药法”,即每周停用1～2天,一般不影响其疗效.

（10）为避免药物对心脏的毒性作用,在使用特非那定或阿司咪唑时不应超量用药,避免同时服用唑类抗真菌药(酮康唑,伊曲康唑等)和大环内酯类抗生素(红霉素,克拉霉素等),因这些药物能抑制肝脏细胞色素酶P450系统,致使血药水平升高.也不应同时使用头孢克罗,环丙沙星和西米替丁,对有严重肝功能损伤,低血钾,严重心律失常,尤其是QT间期延长或AV传导阻滞者,应不用或慎用本药物.

6.其它H1抗组胺药或具有抗组胺作用的药物.

（1）    桂利嗪(肉桂苯哌嗪,cinnarizine,stugeron)具有抗组胺,5-HT和激肽等活性的作用,对慢性荨麻疹,皮肤划痕症效著,也可用于遗传性血管性水肿,湿疹,神经性皮炎,结节性痒疹和老年瘙痒症.成人口服每次25 mg,一日3次,常见的副作用是嗜睡,头晕,疲乏和注意力不能集中等,若剂量较大(150mg/d)且连续服药6~7个月后可发生全身弥漫性,部分为大片状黑色素沉着.

（2）    奥沙米特(oxatomide)  化学结构与桂利嗪相似的H1拮抗剂,有很强的抗组胺活性,也有一定程度的抗5-HT,抗胆碱活性,并可能有抗慢性反应物质-A的作用.本药可能是一种多功能抗变态反应药,有别于其它的抗组胺和抗变态反应药.对慢性荨麻疹,皮肤瘙痒症和湿疹疗效较好,对其它疗法无效的异位性皮炎有效率达66.7%,疗效出现较快.成人口服每次30mg,一日2~3次;5~14岁儿童每次15~30mg,一日2次,或小于10岁儿童服干糖浆按每日1mg/kg.本药副作用有轻度困倦和头晕,ALT,AST轻度增高,停药后迅速恢复.

（3）    阿扎他啶(azatadine)  具有较强抗组胺,5-HT和胆碱特性,无嗜睡及视力障碍等副作用,对获得性冷荨麻疹效著.成人口服每次1mg,4次/日.

（4）    酮替芬(噻哌酮,ketotifen,zaditen)  兼有抗过敏和较强而持久的抗组胺作用.适用于慢性荨麻疹,血管性水肿,对一般抗组胺药无效的冷荨麻疹也有效.治疗成人型色素荨麻疹的效果较口服色甘酸钠更有效.用以治疗肥大细胞增生症,用量按每日0.05mg/kg.可使肥大细胞增生症患者的皮肤,胃肠道和神经精神的症状缓解,同时24小时尿组胺水平降低.酮替芬对进行性早期弥漫性硬皮病和局限性硬皮病治疗有效,不仅皮损改善,同时患者全身一般状态也好转.所用剂量均为每日6mg,连续服药1年或更久.有人认为尿毒症性瘙痒的发生与肥大细胞活化有关,采用酮替芬可明显减轻瘙痒,其效果优于其它常规疗法.对全身性瘙痒症,异位性皮炎,疱疹样皮炎,蕈样肉牙肿,药疹和神经性皮炎的瘙痒也有显著效果.一般用量为成人口服每次1mg,一日2次.主要副作用是镇静(发生率10%~15%),其它有头晕,恶心,眩晕及体重增加,偶尔口干,也有引起多形红斑或玖瑰糠疹皮损者.

（5）    多塞平(doxepin)  系三环类抗抑郁药,最初归类于抗组胺药.它对H1受体的亲和力是苯海拉明的775倍,对H2受体的亲和力高于西米替丁,也有抗毒蕈碱作用.临床应用于治疗急慢性荨麻疹和皮肤划痕征,对带状疱疹后遗神经痛有良效.有报告本药对血管脂肪瘤(单发或多发)的疼痛有减轻作用,认为介质在该疼痛中有一定作用.局部侃用对实验性瘙痒有抗痒作用.5%的霜剂治疗异位性皮炎的瘙痒收到较好效果.成人口服每次25mg,一日2~3次,小儿酌减.嗜睡副作用较强,易口干及焦虑增加等.增大剂量虽可增强效果,但大剂量可引起胆碱能作用,对老年有心脏病者应慎用,并在本药开始治疗前2周内停用单胺氧化酶抑制剂.

（6）曲尼司特(肉桂氨茴酸,tranilast)   为苯甲酸类H1阻滞剂,它能有效地抑制反应素抗体剌激所引起的肥大细胞释放介质,并显示以II型和III型变态反应有轻度抑制作用.可用于治疗异位性皮炎,疱疹样皮炎等过敏性疾病.本药也是一种抗胶原药物,它对正常皮肤成纤维细胞胶原合成无明显影响,但可特异地抑制瘢痕和硬皮病成纤维细胞胶原合成.临床上可用于瘢痕疙瘩和肥厚性瘢痕的治疗和预防.有人用本药治疗154例瘢痕增生,总有效率在85%.治疗1例局限性带状硬皮病使关节活动和皮肤硬化明显改善.本药治疗大疱性皮肤肥大细胞增生症和肉牙肿性唇炎可获良效.用每日300mg治疗皮肤结节病,3个月后几乎完全消失,停药后复发时再用本药治疗仍有效.曲尼司特也可治疗荨麻疹,光泽苔藓.副作用可有腹胀,口干,全身乏力.

（7）    曲普利啶(苯丙烯啶,克敏,triprolidine)  本品口服经胃肠道吸收迅速和完全,口服后1~3小时达血药浓度峰值,维持作用8~12小时.半衰期约6~24小时.体内分布广泛,以肺,脾,肾局部浓度较高,部分经肝代谢分解,降解产物经肾排泄.本药脱敏作用以肺, 鼻,眼,及皮肤等组织最显著.临床适用于治疗荨麻疹,皮肤瘙痒症,食物过敏等各种过敏性疾病.用量:每次2.5mg,一日3次(成人每日总剂量一般不超过10mg).儿童用量酌减.副作用为除个别患者对本药过敏外,偶有恶心,不适等.

（8）    美喹他嗪(波丽玛朗,mequitazine,primalan)化学名甲喹吩嗪,为吩噻嗪类衍生物,系一种新型非镇静性抗组胺药.它抑制肥大细胞脱颗粒,并可调节迷走神经紧张性,具较强抗组胺和抗胆碱作用,是一种选择性H1受体中效抗组胺药.口服后吸收快,2~4h起效,约6h血药浓度达峰值,半衰期18h.体内分布广,血管组织渗透性高.本品在肝内代谢,38h后从体内消除,主要随胆汁排出体外.临床适用于治疗荨麻疹,各种皮肤瘙痒,湿疹.成人一日二次,5mg/次,或睡前服10mg.儿童用量按每日0.025mg/kg.副作用:偶见困倦,乏力,头痛,口干,多汗,胃肠不适,轻度视力模糊,便秘,腹泻,转氨酶升高,血小板减少.青光眼和前列腺肥大者慎用.

(二)H2受体拮抗剂    人体皮肤血管有H1和H2两种受体,其在皮肤上的作用尚未肯定.H2受体拮抗剂西米替丁 (cimetidine)和雷尼替丁(ranitidine)先后在皮肤病的治疗上取得了显著的成效,特别前者应用尤为广泛.其后,选择性作用于H2受体作用更强和作用时间更长的H2拮抗剂又陆续问世,如法莫替丁(famotidine),罗沙替丁(roxatidine)等,它们还甚少用于皮肤科临床.口服西米替丁和雷尼替丁后吸收迅速而完全,各自的生物有效性分别为60%和50~%80%.空腹口服后1~1.5h,血清浓度达高峰.食物能延迟药物吸收时间,但不影响药物吸收的意量.雷尼替丁的作用比西米替丁强5~8倍,作用时间也较长,因此服药次数较少和剂量较小.两药的半衰期约2h.药物分布除中枢神经系统由于其低亲脂性外,分布全身.它们能通过胎盘和进入乳汁,但主要以未变化的形式从尿中排出.

1.西米替丁   其作用机理为:

①免疫增强作用,表现为增强迟发性超敏反应;增强细胞毒作用;增强杀伤细胞活性;促进淋巴细胞转化和增殖;增加脾特异性玖瑰花形成细胞;通过阻滞抑制性T细胞H2受体,促进抗体合成,使体液免疫功能增强;对淋巴因子和补体生成的影响.

②    抑制性T细胞数量下降可导致IgE的过量产生而引起过敏症状加重,而H2阻滞剂可增加抑制性T细胞的数量,损耗辅助T细胞,有利于抑制T细胞的平衡倒转,导致IgE水平的明显下降,从而减轻过敏症状.

③    可通过对肥大细胞的直接作用,抑制其分泌介质.H2拮抗剂对变态反应性疾病的任何治疗作用是对肥大细胞/嗜碱性粒细胞或辅助T细胞的直接作用,而不是对调节 IgE水平的抑制性 T细胞的作用.

④    抗痒作用.

⑤    抗雄激素作用.

⑥    抗肿瘤作用,西米替丁通过阻滞抑制性T细胞活性可增强抗肿瘤免疫应答,本剂可能成为一种有效的抗肿瘤免疫治疗药.

临床应用:

(1)慢性荨麻疹  单用西米替丁口服无效,静注可获良效.单用H1拮抗剂无效者可并用H2拮抗剂增强缓解瘙痒和风团形成的效果(其原理除对占血管全部组胺受体的10%~15%H2受体的直接作用外,部分由于某些H2拮抗剂能抑制肝细胞色素P450系统对H1拮抗剂 代谢作用,从而增加血浆和组织中H1拮抗剂的浓度).

）

（2）急性过敏性荨麻疹,伴有或不伴低血压者  静脉注射(100-400mg用于20mL生理盐水)作用迅速，疗效显著，短期应用无并发症，也可有效地替代皮质类固醇。

（3）色素性荨麻疹    单用H2或与H1拮抗剂并用均能改善皮疹和自觉症状，并用时血浆组胺含量可变成正常。Gasior-Chrzan等（1992）观察西米替丁可有效地治疗胃肠表现的系统性肥大细胞增生症，加用赛庚啶可提高疗效，包括明显减轻机械刺激所造成的荨麻疹反应。

(4)女性雄激素原性脱发    对部分病例有好至极好的毛发再生效果，且对伴发的痤疮和头皮脂溢和多发症也显著改善。国外用量为300mg，一日5次，治疗时间平均5个月。本药非治疗本病的第一线药物，应选择应用。

（5）带状疱疹    能显著缩短疗程，减轻神经痛。尤对癌肿患者伴发的带状疱疹效果显著。

（6）其它    口唇单纯疱疹用本药后能显著缩短疱疹存在的时间，且复发次数减少。对疱疹性口腔炎和小儿水痘也有较好的效果。对寻常痤疮有一定疗效，对重型患者尤适用。西米替丁对日光性荨麻疹有很好的治疗效果。Stashower等（1993）报告1例获得性免疫缺陷综合征患者伴发弥漫性银皮损，活检诊断银屑病，采用口服西米替丁400 mg，一日4次，治疗1月内皮损开始消退，至治疗第3个月末，全部皮损消退。本药对嗜酸性筋膜炎和筋膜炎脂膜炎综合征有较好的疗效，部分病例可完全缓解。早期的皮肤T细胞淋巴瘤用西米替丁可获完全临床缓解，停药复发时再用本药又能见效。 Calvier等报告 Kaposi 肉瘤患者经静脉注射西米替丁后皮损可明显好转。

剂量：成人口服每次0.2-0.3g,一日4次。静脉滴注用0.4 g加入5%葡萄糖溶液500 mL中,每日1次。

副作用 ：一般不良反应有头痛、眩晕、疲乏、腹泻、便秘、肌痛和皮疹，偶可发生过敏性休克、血转氨酶增高、黄疸，甚至中心肝小叶坏死；也具肾毒性，出现血清肌酐水平增高及急性间质性肾炎；男性乳房发育、阳痿、精子数减少等。

使用注意点：肝肾功能障碍者慎用，老年患者应减少用量，孕妇禁用，授乳妇女慎用。因本药可引起心动过缓、低血压、窦性停搏和心跳停止等，有基础心脏病患者应慎用。西米替丁与氢氧化铝、甲氧氯普胺、苯巴比妥同用时，可减弱其作用，故应增量；与氯氮　、茶碱、奎尼丁、洋地黄毒甙、卡马西平、咖啡碱等同用时，应适当减少西米替丁用量；与铁剂同用时，可降低铁的吸收度。

2.雷尼替丁   与西米替丁的化学结构完全不同。临床应用于治疗慢性荨麻疹（与H1拮抗剂并用）。治疗寻常痤疮的疗效与西米替丁进行对照，显示雷尼替丁效忧。Veien等（1995）报告雷尼替丁对异位性皮炎得治疗效果比安慰剂更有效。近几年来，国外有报道采用口服高剂量雷尼替丁（300mg,一日2次）治疗中度至严重的银屑病患者。Kristensen等（1995）认为雷尼替丁对银屑病是一有效和安全得知疗方法，高剂量、长期用雷尼替丁治疗无严重副作用。雷尼替丁一般用量为每次150mg，一日2次。患者对本药耐受性好，副作用轻，近5%患者有头痛、腹泻、便秘等反应，极少发生严重副作用或与其它药物发生相互作用，甚至在大剂量条件下，此药亦无抗雄激素作用。本药偶见光敏性皮疹。

二、抗5?HT药

5?HT来源于肠粘膜的嗜铬细胞、肥大细胞、血小板和嗜碱性粒细胞。在这些细胞中5?HT可能处于一种失活状态，大量的5?HT与细胞线粒体结合，在精神因素、体液因子等各种生理和病理因素作用下，出现具有生物活性的游离5?HT,5?HT能使平滑肌收缩,毛细血管扩张和通透性增高.在人类变态反应中,5?HT的作用不甚重要.5?HT对皮肤的红斑水肿,发绀,出血,疼痛及瘙痒有一定作用.

H1受体拮抗剂均有抗5?HT作用.一般地说,H1受体拮抗剂几乎以同样的强度对抗组胺和5?HT;吩噻嗪类如氯丙嗪,阿托品类,皮质激素类,水杨酸钠,氨基匹林及利舍平对色素性荨麻疹有较好效果,对湿疹,荨麻疹和中毒疹疗效也明显,也适用于日光性荨麻疹.成人口服利舍平每次0.25~1.0mg,一日2次.多塞平能阻止5?HT所引起的5?HT介导的疼痛的传递及一种鸦片样作用,故对带状疱疹后遗神经痛有效.烟酸能降低血中5?HT含量及使尿中排出的5-羟吲哚乙酸(5?HIAA)增多,故用于治疗瘙痒性过敏性皮肤病.抗5?HT药苯噻啶(pizotifen)对过敏性荨麻疹和神经性荨麻疹有效，对红斑肢痛症效果显著。国外常用5?HT拮抗剂酮色林(ketanserin),该药系一种抗高血压药物。口服治疗系统性硬皮病有一定效果，需用较高剂量(≥120mg/d)。Lukac等（1991）用以治疗29例系统性硬皮病（其中24利为肢端型），60～120mg/d,治疗2～4年，显示对患者的Raynaud现象和伴发的指端溃疡愈合有效。副作用有疲劳、腹泻、体重增加、头痛，药量减低后消失。采用2%酮色林软膏外用治疗可改善血管功能，减轻水肿形成和在体外试验中能刺激成纤维细胞增生及胶原合成，故可使创面较早形成肉芽组织和表皮形成。临床应用于静脉功能不全性溃疡、糖尿病或非糖尿病性缺血性皮肤溃疡，有使溃疡愈合的显著效果，但应早期使用，或单用，或与常规疗法交替使用。近来使用的一种5?HT3受体拮抗剂昂丹斯琼（ondansetron）治疗胆汁郁积性瘙痒能使瘙痒显著缓解，显示5?HT通过5?HT3受体发生作用而涉及到瘙样的发生和/或消失。Schworer等（1995）用本药静脉注射治疗对常规疗法(抗组胺药和消胆胺)无效的10例胆汁郁积性瘙痒,用药后2h内瘙痒程度减轻≥50%,注射8mg后瘙痒减轻50%达 6h之久,故本药治疗效果确切。

三、抗激肽药

激肽有三种：血浆激肽（即徐缓激肽，激肽9）、牛血清激肽（激肽10）和methonyl-缓激肽（激肽11），它们具有同样的药理作用，即增强血管壁的渗透性、刺激粒细胞反应、增强组织水肿和引起疼痛。抑肽酶能抑制激肽酶等蛋白溶酶的自发活化，并能抑制胰酶的分泌和血管壁中的激肽原酶，由此抑制激肽的释放；在实验研究中并观察到能抑制抗体形成。抑胰肽酶（traylol）是牛腮中提取的抑肽酶，已被应用于临床。

抑肽酶对慢性荨麻疹和血管性水肿效果显著，对慢性非过敏性荨麻疹或冷荨麻疹有暂时效果。急性荨麻疹大多无效。用法：10万u，静脉注射，隔日一次。一疗程15-20次。本药反复注射后偶可发生过敏性休克。

四、抗纤维蛋白酶药

纤溶酶在血液的优球蛋白中，与抗纤溶酶结合形成一复合体而存在于正常血浆中。机体的各种刺激可激活纤溶酶，破坏其平衡而致病。激活的纤溶酶可对纤维蛋白、纤维蛋白原、凝血

酶原等蛋白基质起溶解作用，分解大量蛋白质而产生组胺、白细胞毒素等与变态反应及炎症有关的物质，从而使血管壁渗透性增高、平滑肌收缩。临床常用的抗纤溶酶药物有：

1．6-氨基己酸（EACA）对遗传性血管性水肿有较好疗效，对急、慢性湿疹、泛发性神经性皮炎、接触性皮炎、异位性皮炎、药疹、慢性荨麻疹、系统性硬皮病、变应性血管炎、皮肤斑状萎缩、冷荨麻疹及剥脱性皮炎也有一定疗效。每日口服8-18g，10岁以下儿童每日100mg/kg，分3次服，EACA有实验性致畸胎作用，早期妊娠时禁用。大剂量可引起肌痛、乏力伴CPK增高，少数妇女月经有血块，偶可发生体位性低血压。有栓塞性血管病者慎用，肾功能损伤时禁用。

2．氨甲环酸（tranexamic acid transAMCHA）系EACA的类似物，抑制纤溶酶原的作用比EACA强10倍以上。临床上对虫咬症、湿疹皮炎、单纯性紫癜、慢性荨麻疹、人工性荨麻疹、中毒疹和药疹等效果显著，对红皮病、硬皮病、SLE、多形红斑、带状疱疹和斑秃亦有一定疗效，对遗传性血管性水肿疗效亦较好。治疗黄褐斑一般用药3周左右见效，5周显效，60d一疗程。每次口服0.25-0.5g,一日3-4次。少数患者可发生恶心、疲乏、瘙痒、腹部不适和腹泻副作用，停药后症状即消失。

    3．对羧基苄胺（抗血纤溶芳酸，止血芳酸，PAMBA）本药毒性较低,对湿疹、药疹和荨麻疹有效 。每次服0.25-0.5 g,一日3次。聂祝湘等（1992）报告5例寻常性天疱疮，口服止血芳酸0.25 g,一日4次;或每日2 g静脉滴注,或与低剂量泼尼松联合应用,能较好地控制病情。在较轻的病例，单用止血芳酸亦有较好的疗效。本治疗不影响天疱疮抗体滴度，治疗机理可能与其抑制纤溶酶有关。

1．肽酶（aprotinin）也是一种好的纤溶酶抑制剂。

 五、抗补体药

 补体来源于单核巨噬细胞，是由多种血清蛋白组成的一个复杂系统。补体系

统是构成炎症反应的基础。

EACA能抑制补体CI而对补体系统有抑制作用。抑肽酶亦能抑制补体系统。桂利嗪能抑制补体C4活化。硫代苹果酸金钠或硫代葡萄糖金（金盐）能抑制补体系统中的C1s成分。氨苯砜对补体旁路活化有抑制作用。皮质类固醇和免疫抑制剂均有一定抑制补体活化作用。

六、乙酰胆碱药

乙酰胆碱自皮肤的胆碱能神经末梢释放，能使血管扩张及发生风团；乙酰胆碱也能提高嗜碱性粒细胞和肥大细胞内 cGMP水平致释放组胺。临床应用的抗胆碱药有：

1．、普鲁本辛和莨菪碱等对胆碱能性荨麻疹有效。

2．H1抗组胺药及安定药如氯丙嗪、乙酰普马嗪和奋乃静等均有抗胆碱

作用。

3．0.01%莨菪碱苯甲酰乙酯溶液可直接作用于汗腺而抑制其分泌,但腋

窝部大汗腺位置较深和掌跖角层较厚,因此外用疗法效果差。

      4．达那唑（danazol）200mg，一日3次，连服2-4周或数月，对胆碱能瘙痒和胆碱能性荨麻疹有效。本药能提高α1-抗胰凝乳蛋白酶水平，间接参与抗胆碱作用。

一、抗溶酶体酶药

溶酶体酶来源于嗜中性粒细胞、巨噬细胞和肥大细胞中的溶酶体。免疫复合

物可促使溶酶体内中性蛋白酶的释放，破坏弹性蛋白而致血管炎。阳离子蛋白的释放具有增加血管通透性和影响粒细胞运动等作用。

临床上，凡能稳定溶酶体膜的药物均可使炎症反应减弱，如皮质类固醇和非

固醇抗炎药氯喹、阿司匹林、保泰松、吲哚美辛及抗组胺药、秋水仙碱、环磷酰胺等。现重点介绍以下种类：

1．砜类药物如氨苯砜（DDS）DDS治疗以中性粒细胞和（或）嗜酸性粒

细胞为病理学特征的皮肤病机理为，它系5-脂氧合酶有抑制用；它至少部分地抑制花生四烯酸的代谢途径和（或）阻断白三烯B4受体；它对溶酶体酶有抑制作用，但究竟是直接抑制溶酶体酶还是作用于溶酶体膜尚待证实。该药治疗某些免疫性疾病如疱疹样皮炎、类天疱疮、天疱疮（对年龄较轻和病情较良性者）、角层下脓疱病、泛发性脓疱性银屑病、家族性慢性良性天疱疮和疱疹样脓疱病有效。氨苯砜特别对中性粒细胞明显浸润的小血管炎一类皮肤病如急性发热性嗜中性皮病、变应性血管炎、持久隆起性红斑、过敏性紫癜等疗效迅速而显著，对淋巴细胞性血管炎如急性苔藓样痘疮样糠疹、慢性色素性紫癜及点滴状副银屑病也有显效。对寻常痤疮、坏疽性脓皮病、嗜酸性粒细胞增多性皮炎、高嗜酸性粒细胞综合征、嗜酸性脓疱性毛囊炎、环状肉芽肿、DLE、非瘢痕性慢性DLE、荨麻疹性血管炎、SLE的大疱损害、亚急性皮肤型红斑狼疮（SCLE）和迟发性压力性荨麻疹等亦有效。

   成人口服每日100-150mg，大剂量为每日300-400mg。

2．利度胺（反应停，酞咪啶酮，thalidomide）是目前控制麻风反应的

有效药物，可能的作用之一是稳定溶酶体膜。临床用于治疗DLE和SCLE疗效显著，尤适用于局部皮质类固醇和口服氯喹无效的严重病例。沙利度胺是治疗复发性口疮的极好药物。本药能使Behcet综合征患者口腔和生殖器溃疡迅速愈合，并使复发时间延长和复发症状减轻；与苯丁酸氮芥和泼尼松联用治疗神经白塞综合征效果显著，以后3种药物可逐渐减量。反应停治疗结节性痒疹连续服药3-6月可获长期缓解；对其它疗法无效的光化性痒疹可收效。本药治疗坏疽性脓皮病效果满意，特别对泼尼松和氯法齐明或亏苯吩嗪并用无效的病例。其它如对回归性发热性非化脓性皮下脂膜炎、复发性多形红斑、颜面播散性粟粒狼疮,泛发性脓疱性银屑病等均有一定治疗效果。

成人口服每日100~400mg.

;常见副作用有致畸胎,广泛性丘疹,荨麻疹样红斑和皮肤瘙痒.长期用药(总剂量过大)可致多发性神经炎。亦有月经过多、性欲减退、嗜睡、口干、恶心、便秘、食欲亢进、体重增加、头痛、兴奋、皮肤干燥、下肢水肿和粒细胞减少。

使用注意事项：①孕妇尤以妊娠早期禁用；②育龄妇女在服药期间应避孕；③驾驶员和机器操作者慎用；④用量不宜过大，儿童初量50mg/d，成人100 mg/d，最大剂量不宜超过200 mg/d；⑤出现神经炎早期症状时应立即停药，以免造成不可逆病变。

3.氯法齐明(clorazimine)是一种吩嗪类衍化物,和氯喹一样,在体内隐藏于巨噬细胞内,具有稳定溶酶体膜和抑制巨噬细胞吞噬作用,进而产生免疫抑制作用.临床用于治疗的皮肤病有DLE,坏疽性脓皮病及各种皮肤血管炎(嗜中性白细胞性血管炎,淋巴细胞血管炎和肉牙肿性血管炎),急性发热性嗜中性皮病,面部肉牙肿,掌跖脓疱病,泛发性脓疱性银屑病,白癜风,持久性色素异常性红斑,由非典型分枝杆菌或海鱼分枝杆菌引起的皮肤感染或溃疡,Melkersson-Rosenthal综合症或肉牙肿性唇炎,泛发性环状肉牙肿,类脂质渐进性坏死,寻常痤疮并发的持久性面部水肿等.

1.                色甘酸钠(sodium cromoglicate)  能稳定溶酶体膜,并能抑制cAMP磷酸二酯酶,提高细胞内cAMP水平,抑制过敏介质的释放.临床用于防止食物过敏反应,异位性皮炎(特别伴IgE增高者),肥大细胞增生症和疱疹样皮炎.对高嗜酸性粒细胞综合征效果显著,能使皮疹和瘙痒消退,血嗜酸性粒细胞数明显降低.也可减轻运动诱发的荨麻疹及血管性水肿.2%色甘酸钠溶液湿敷于坏疽性脓皮病的溃疡面效果佳.长期外用4%色甘酸钠乳液可控制轻度和中等重度的异位性湿疹,减少其急性发作频率,需连续使用1年或更久.成人口服每次100~400mg,一日4次,于饭前10~30分服,第4次在睡前服.儿童每日服200~400mg.

副作用有