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- 结直肠癌的分子靶向治疗
- 作者:王石林|发布时间:2010-07-12|浏览量:320次
分子靶向药物治疗是近年来肿瘤治疗的研究热点之一。这种治疗是以肿瘤细胞过度表达某些标志性分子作为靶点,选择针对性的阻断剂,干预与肿瘤发生密切相关的信号传导通路,抑制肿瘤的生长、进展、转移,是肿瘤治疗的一个新途径。
目前结直肠的靶向治疗药物主要有两类:一类是以血管内皮生长因子(VEGF)及其受体(VEGFR)为靶点的药物,另一类是以表皮生长因子受体(EGFR)为靶点的药物。空军总医院普通外科王石林
以血管内皮生长因子(VEGF)及其受体(VEGFR)为靶点的药物分为五种:
第一种是贝伐单抗(Bevacizumab 商品名为Avstin),是一种针对血管内皮生长因子(VEGF)的149-KD的重组人类单克隆IgGI抗体,由93%人类结构域和7%的鼠类衍生物结构域组成。该药能选择性地抑制VEGF,从而阻止VEGF与VEGFR1、VEGFR2结合而激活,抑制血管形成。研究结果显示 联合应用贝伐单抗能提高结直肠癌的一线、二线化疗方案的疗效,如果同时与表皮生长因子受体(EGFR)为靶点的药物爱必妥联合,则可进一步提高疗效。
第二种是PTK787/ZK222584,是一种新型肽嗪类小分子口服化合物,是一种选择性酪氨酸激酶抑制剂,主要在于抑制VEGFR1和VEGFR2,对VEGFR3、c-KIT和PDGFR-β也有抑制作用。前期研究证实有抗血管生成和抗肿瘤的作用。I期研究也显示了该药具有抗癌活性和良好的耐受性。
第三种是SU011248,是一种口服小分子酪氨酸激酶抑制剂,主要作用于VEGFR2和PDGFR-β,具有有抗血管生成和抗细胞增殖的活性的作用。
第四种是SU5416,能作用于VEGFR的酪氨酸激酶系统,抑制肿瘤转移、微血管形成和细胞增殖,临床I/Ⅱ期研究显示治疗结直肠癌有较好的应用前景。但联合IFL方案的 III期临床研究未证实有明显效果。
第五种是塞来昔布(Celecoxib),是一种选择性性环氧化酶-2(COX-2),此药首先被用于治疗类风湿关节炎和骨关节炎。近来发现有抗血管生成和阻断肿瘤细胞生长的作用,对Peutz-Jeughers综合征胃肠道息肉也可能有治疗效果,但其前景还有待进一步研究。
以表皮生长因子受体(EGFR)为靶点的药物有四种:
第一种是西妥昔单抗,又称爱比妥(Cetuximab,C 225),是一种表皮生长因子受体(EGFR)的IgGI人鼠嵌合的单克隆抗体,可与表达于正常细胞和多种癌细胞表面的EGFR特异性结合,并竞争性阻断EGFR和其他配体的结合,通过对与酪氨酸激酶(TPK)的抑制作用,阻断细胞内信号传导途径,干扰肿瘤的生长。侵袭和转移,抑制细胞修复和血管发生,诱导癌细胞的凋亡。单剂量应用西妥昔单抗即可抑制肿瘤细胞的生长,如果和其他化疗药物应用,则有协同作用。
第二种是ABX-EGF,是一种完全人源化的单克隆抗体,与EGFR有高度亲和力,能阻断EGF和TGF-α与EGFR的结合,抑制EGFR磷酸化,下调细胞表面受体的表达,抑制肿瘤细胞的增殖。该抗体对EGFR过度表达的肿瘤疗效显著,而且可增强多种细胞毒药物的活性。
第三种是厄洛替尼(Erlotinib),一期临床试验证实对结直肠癌患者有一定疗效,其二期临床试验也已经开始,效果还有待证实。厄洛替尼联合其他化疗方案也在进行,如与FOLFIRI联合,因毒性太大而未能进行下去。
第四种是GW572016 ,二期临床试验采用单药作为二线方案治疗转移性结直肠癌患者,安全性和耐受性很好,但临床有效率欠佳。其联合化疗方案实验目前正在进行,结果尚待证实。
结直肠癌分子靶向药物治疗中,除上述以血管内皮生长因子(VEDF)受体为靶点和以表皮生长因子受体(EGFR)为靶点的两大类药物外,结直肠癌肿瘤疫苗的研究也取得了一定的进展,并出现了有进一步研究前景的疫苗,如Tro Vax等。
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