Peutz-Jeghers综合征胃肠道息肉的药物干预治疗进展

Peutz-Jeughers综合征(Peutz-Jeughers syndrome, PJS)又称黑斑-胃肠道息肉病，是一种由LKB1/STK11基因胚系突变引起的、以皮肤粘膜色素沉着和胃肠道多发息肉为特征的常染色体显性遗传病^[1,2]。其胃肠道息肉好发于青少年，由息肉而引起的并发症是患者反复住院治疗的主要原因。由此而引发的患者生活质量下降、医疗花费高昂对社会和家庭危害极大。虽然近年来内镜技术的进步(特别是双气囊小肠镜的应用)使很多PJS病人得以免于开腹手术，但PJS是一种显性遗传病，对于其胃肠道息肉而言，无论内镜治疗还是手术治疗，都只是一种局部和被动的治疗手段；无法达到根治的目的。近10年来，随着国内外对PJS基础研究的深入以及新型选择性药物的研制应用，PJS的药物干预性治疗取得了长足的进展。现将近年来PJS的药物干预性治疗方面取得的最新研究进展作一综述。空军总医院普通外科王石林

1 环氧合酶-2(Cyclooxygenase-2, COX-2)抑制剂

环氧化酶(COX)是前列腺素合成过程中的一个重要限速酶，催化花生四烯酸最终生成一系列内源性前列腺素。人体中有COX-1和COX-2两种同功酶，前者主要定位于内质网，后者主要位于细胞核。两者的核心序列有75%同源，特别是具有催化活性的氨基酸位点,两者高度类似^[3]。COX-1在正常组织中表达，而COX-2在炎症细胞因子、肿瘤促进因子、生长因子和癌基因的诱导下表达, 参与多种病理生理过程,其中包括肿瘤的发生和发展。COX-2最具代表性的药物是非甾体类抗炎镇痛药(NSAIDs)。通常此类药物用于抑制炎症、缓解疼痛、发热和血栓。而近来研究的焦点却转向其对肿瘤的抑制作用，特别是其对结直肠肿瘤的抑制作用^[3-6]。

(1)COX-2及其在PJS胃肠道息肉中的表达

人类COX-2 基因定位于lq^25.2-3，由10个外显子和9个内含子组成，编码604个氨基酸。其5"端转录起始点上游的转录调控序列包括：TATA盒、CRE反应元件、Ets-1转录因子位点和C/EBP反应元件各1个；激活蛋白质-2位点、核转录因子NF-kB位点各2个；SP1位点3个。在细胞因子、生长因子、脂多糖、内毒素、肿瘤促进剂、一氧化氮等刺激下，COX-2都可被诱导表达；COX-2启动子低甲基化、NF-kB 表达上调、p53突变、RAS和MAPK信号刺激都对肿瘤中COX-2表达有促进作用^[7]。

动物实验、细胞学研究、临床试验和流行病学研究都证实：COX-2在PJS胃肠道息肉的发生、发展过程中扮演着重要角色。Rossi等^[8]发现：LKB1失活的鼠所发生的胃肠道息肉, 其COX-2表达增高。Wei等^[9]发现：82%的PJS息肉和所有癌肿均有COX-2过度表达。而De Leng等^[10]发现：在PJS的错构瘤和息肉恶变中不但有COX-2的超表达，而且COX-2还与细胞核中β链接素、细胞因子D1、增殖核抗原等的表达密切相关。而Takeda等^[11]发现：在所有的错构瘤中都有COX-2的表达，并且与mPGES-1表达相关。上述研究显示：COX-2的表达参与了PJS胃肠道息肉的发生发展等全过程。因此，对PJS胃肠道息肉患者进行COX-2抑制剂干预性治疗有可能预防其胃肠道息肉的发生^[12]。

(2) COX-2抑制剂在PJS胃肠道息肉干预性治疗中的作用

COX-2抑制剂分为非选择性和选择性两种^[13]。流行病学的研究数据表明，阿司匹林可使大样本人群中息肉的发生率降低40%-50%^[14]。更为重要的是，上述研究结果提示:由于应用阿司匹林或其他NSAIDs ,大肠癌死亡率亦降低50%。随机临床试验证实^[15]：舒林酸(sulindac) 150mg ,bid ,连续服用9个月,可使家族性腺瘤性息肉病(FAP)患者的息肉数量及体积显著减少，但是停药后又复增加。但阿司匹林、舒林酸属于非选择性抑制剂，其在抑制了COX-2的同时也抑制了COX-1。长期服用有较严重的胃肠道不良反应和血小板凝集障碍。故其临床应用受限。

选择性COX-2抑制剂于20世纪90年代开始上市。第一代有尼美舒利、美洛昔康、塞来昔布和罗非昔布等；其中塞来昔布是市场上第一个COX-2选择性抑制剂，用于治疗风湿性关节炎和骨关节炎，又通过FDA批准用于治疗家族性息肉病及防止结直肠癌的发生。第二代COX-2抑制剂品有伐地昔布(Valdecoxib)、帕瑞昔布(Precoxib)、依托昔布(Etoricoxib)和Lumaricoxib已经上市^[16]。经临床应用已证明第二代COX-2抑制剂对疼痛和炎症是有效的，溃疡的发生率与安慰剂相同。而帕瑞昔布作为一种可注射且具有高选择性的COX-2抑制剂，很可能成为治疗术后疼痛的首选药物。

COX-2已作为一个癌症治疗新靶点被应用于临床，且具有广阔的应用前景。原因：①COX-2 在肿瘤细胞中高表达而在正常细胞中不表达，是良好的肿瘤治疗靶点。化学抑制剂、反义RNA、RNAi等都可阻断COX-2表达而不影响正常组织功能。②筛选COX-2 相关抗肿瘤药物相对容易。大量的COX-2 抑制剂被作为消炎止痛药，传统药物更是巨大的资源宝库，从中筛选具有抗肿瘤活性的COX-2抑制剂会更有针对性。③COX-2抑制剂作为消炎止痛一线药物已使用多年，筛选的药物不必再进行临床实验。④可根据COX-2 延伸寻找和前列腺素合成相关的新的治疗靶点。随着研究的深入，COX家族会在癌症的治疗中发挥越来越重要的作用。

2 雷帕霉素(Rapamycin)

研究证实^[17]：PJS遗传学病因是LKB1/STK11的功能失活性杂合子突变。LKB1可以直接磷酸化AMPK的α亚单位上的苏氨酸172位而激活AMPK。PJS胃肠道错构瘤性息肉这种由于LKB1缺乏而形成的错构瘤样息肉与AMPK介导的TSC/mTOR信号通路的失调有关。Wei等发现^[18]：PJS中mTOR信号增强，而雷帕霉素可通过特异性抑制哺乳动物中mTOR靶信号而达到有效抑制实验鼠的PJS息肉的作用。因此，雷帕霉素对于PJS的胃肠道息肉具有靶向治疗作用。这些特异性药物的应用将为PJS的防治带来靶向治疗的希望。

雷帕霉素由加拿大Ayerst 研究所从放线菌培养液中分离出来的是三烯大环内酯类新型强效免疫抑制剂, 并具有抗淋巴细胞增殖、抗肿瘤和抗真菌的作用^[19-20]。其主要作用就是抑制mTOR信号，该信号汇聚了来自于细胞内外的营养、生长因子能量和环境压力的信号；被认为是一个调节细胞周期进程和细胞生长的信号汇聚点^[21]。

目前雷帕霉素主要用于防治肾、肝等移植物的排异反应, 尤适用于并发肾功能不良、震颤、高血压的患者。用于PJS胃肠道息肉的治疗正在研究中^[22-24]。但相比而言，雷帕霉素的不良反应要高于选择性的COX-2抑制剂，这可能影响其临床应用。雷帕霉素的主要不良反应是骨髓抑制和高血脂。有肝病、感染、高血脂或其他严重及慢性疾病者慎服。雷帕霉素对胎儿有无影响尚不清楚, 孕妇服用需遵医嘱。小于13岁的儿童禁服^[25]。

注：本文发表于中国普外基础与临床杂志，参考文献省略。