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- Muir-Torre 综合症的研究进展
- 作者:王石林|发布时间:2010-07-14|浏览量:763次
1 临床研究进展空军总医院普通外科王石林
近几年来,国外报道Muir-Torre 综合症的文献有所增加。1999年,Akhtar[5] 报道1例Muir-Torre 综合症,并收集文献中报道的病例,共205例,总结该综合症的临床特点为:1.男性多于女性(2:1),平均年龄53岁。2.内脏肿瘤中以大肠癌最常见(61%),其次为泌尿生殖系恶性肿瘤(22%),乳腺癌和头颈部癌分别为4%和3%,其他肿瘤不足1%。和遗传性非息肉病性大肠癌一样,Muir-Torre 综合症患者的大肠癌也是好发于脾曲近端的大肠,预后比一般散发性大肠癌要好,即使肿瘤已经发生转移,仍然可以生存较长时间[8][9]。Muir-Torre 综合症的常见皮肤肿瘤有皮脂腺腺瘤、皮脂腺上皮瘤、基底细胞上皮瘤、囊性皮脂腺肿瘤(CST)、皮脂腺癌和角化棘皮瘤等。出现了这些肿瘤,即使是孤立的肿瘤,都应该想到Muir-Torre 综合症的可能性[10]。皮脂腺增生或单独的角化棘皮瘤也常是Muir-Torre 综合症的表现。需要注意的是这些肿瘤在普通人群中也很常见,将它们作为Muir-Torre 综合症的诊断标准并不可靠。对于具有向皮脂腺分化、年轻患者、出现于非暴露部位、以及多发性角化棘皮瘤,应高度怀疑有Muir-Torre 综合症的可能性[11]。多发性角化棘皮瘤在Muir-Torre 综合症中发生率较高,可达23%[5]。目前较为接受的诊断标准是[12]:1.患者至少有一个皮脂腺肿瘤或具有向皮脂腺分化的角化棘皮瘤。2.虽然无皮脂腺肿瘤,但有多发角化棘皮瘤并多发内脏恶性肿瘤,3.具有Muir-Torre 综合症的家族史。
Muir-Torre 综合症的皮脂腺肿瘤既可以在内脏恶性肿瘤前出现,也可以在在内脏恶性肿瘤发生后,还可以同时出现。Akhtar[5] 收集文献报道的205例Muir-Torre 综合症中的399例内脏恶性肿瘤,皮脂腺肿瘤在内脏恶性肿瘤前出现为45例(22%),同时发生12例(6%),在内脏恶性肿瘤发生后114例(56%),33例(16%)时间关系不明。和遗传性非息肉病性大肠癌一样,Muir-Torre 综合症患者也应该进行定期随访,以发现新出现的恶性肿瘤,还有必要对其家系成员进行监测。
2 基因研究进展
2.1微卫星不稳定性(MSI)
微卫星是核苷酸的简单重复序列(小于10个核苷酸),微卫星不稳定性(MSI)是指重复序列长度的改变,导致基因的大小发生改变。错配修复(MMR)基因失活所致DNA错配修复功能的丧失或缺陷,引起MSI的发生,是HNPCC的发病机制。目前RER阳性(两个以上位点出现MSI)常作为MMR基因突变检测前的筛选指标。自从1993年第一个人类MMR基因hMSH2被发现并定位以来,目前发现的和HNPCC相关的MMR基因有hMSH2、hMLHl、hPMSl、hPMS2、hMSH3、hMSH5以及hMSH6/GTBP(G/T结合蛋白)等,而且不断有新的MMR基因被发现[13][14]。
由于Muir-Torre 综合症与HNPCC的特殊关系,为了确定前者的肿瘤中是否也有微卫星不稳定性,国外学者进行了大量的研究工作。
1994年,Honchel[15]从Muir-Torre 综合症患者的石蜡块包埋的组织中提取DNA,检查染色体5q,15q,17p和18q,以确定是否存在碱基序列重复的微卫星不稳定性。13个病人中9例至少有1 个大肠癌,9例中有6例所有的皮脂腺和大肠肿瘤证实有广泛的微卫星不稳定性,1例肾盂性移行细胞癌,1例前列腺癌,1例角化棘皮瘤,也有类似的微卫星不稳定性。
Machin[16] 对6例Muir-Torre 综合症的皮肤和内脏肿瘤,用5个微卫星标记(D2S123,D5S346,D17S250,BAT26,BAT25 )进行检测,发现所有肿瘤都存在MSI。
Rutten [17] 对12例Muir-Torre 综合症的10例囊性皮脂腺肿瘤进行微卫星的不稳定性分析,10例均存在MSI。
Halling[6]随机选择53例角化棘皮瘤和12例同时患大肠癌和角化棘皮瘤的石腊块,在6个位点作MSI检测。前一组6例有2处以上MSI,其中5例为Muir-Torre 综合症,1例为HNPCC。2例患者角化棘皮瘤无MSI,但大肠肿瘤具有广泛MSI,其中1例为Muir-Torre 综合症。后一组3例有2处以上微卫星不稳定性,其中1例为HNPCC。作者认为角化棘皮瘤和角化棘皮瘤并存大肠癌者出现MSI,提示患者可能患HNPCC或其变异表现型-Muir-Torre 综合症。
为了了解散发性角化棘皮瘤的发生是否存在微卫星不稳定性和杂合丢失有关,Langenbach[18]对染色体5个位点5q21(D5S346.APC)、9p21(D9S171,p16)、10pter(D10S89,Mfd28)、11p(D11S904)和17p12(D17S520, p53)进行分析。12个角化棘皮瘤中仅1例在1个点上(p53)有MSI,但无杂合丢失。因此认为散发性角化棘皮瘤的发生与微卫星不稳定性和杂合丢失无关。
Swale[19]从癌易感家族患者皮肤的良性和恶性病变检测微卫星的不稳定性,来预测易感HNPCC者MMR基因的不稳定性。Kruse[7]采用10个微卫星标记对25个皮脂腺肿瘤和32个皮脂腺增生进行检测,结果前组有15个(60%)有高度MSI,其中9例是Muir-Torre 综合症,而后一组只有1个(3%)有高度MSI。这些作者认为对皮肤病变进行微卫星的不稳定性的检测,方法较易,可作为HNPCC或Muir-Torre 综合症非侵入性筛查的基础,对确定错配修复基因的缺陷、寻找新的错配修复基因的一种有价值的方法。
2.2.基因突变
目前发现与HNPCC有关MMR基因的突变,也发生在Muir-Torre 综合症。
2.2.1.基因突变部位
Kruse[11] 对16个同时患皮脂腺肿瘤和大肠肿瘤的病人进行皮肤和内脏肿瘤的微卫星不稳定性检测,所有病人至少有一个肿瘤表现为基因的不稳定性。在13例Muir-Torre 综合症中,发现9例(69%)存在截短突变,其中8例突变位于hMSH2, 1例突变位于hMLH1。Mathiak[11]采用免疫组化的方法进行研究也有类似发现,17例Muir-Torre 综合症共28个皮肤肿瘤,结果8例18个肿瘤为hMSH2突变,1例2个肿瘤为hMLH1突变。Rutten[17] 对6例有囊性皮脂腺肿瘤的Muir-Torre 综合症进行hMSH2,hMLH1检测,发现3例hMSH2突变。
目前多数学者认为Muir-Torre 综合症hMSH2突变最常见,其次为hMLH1,当临床特点病史、以及实验室检查提示Muir-Torre 综合症可能时,应首先进行hMSH2基因的测序。如果不能发现已知的DNA错配修复基因,则可能存在新的基因。
2000年Kubota T[14] 报道日本一个Muir-Torre 综合症家系,已知的DNA错配修复基因测序未发现改变,对先证者hMSH5包括整个25kb大片段(3.9-6.2kb)分析,在启动子和外显子区未发现显著改变,但在内含子3出现了CA的重复多态性和内含子15的C/A多态性,认为在这个家系中可能存在一种新的、尚未知道的错配修复基因。
2.2.2基因突变类型
突变方式有截短突变、框架突变、微插入突变、缺失突变和无意突变等。
Kolodner[20] 分析了2个具有Muir-Torre 综合症的HNPCC家系,证实其中1个家系癌的易感性是由于是hMSH2基因框架突变,另1个家系是由于hMSH2基因的无意突变。
Suspiro[21] 报告一女性Muir-Torre 综合症患者,41岁时患结肠癌、胃癌,64岁患多发的角化棘皮瘤,采用IVSP法检测其DNA错配修复基因的缺陷,结果发现在hMSH2基因上有截短突变。
Godard[22]报告1个具有Muir-Torre 综合症的HNPCC家系,分析了这个家系中hMSH2基因中的外显子,发现在2477位点上插入了G,发生了杂合突变。
Dore[23] 报告2个家系3个病人,进行hMSH2基因突变调查。每个家系中的大肠癌着都是相同的突变基因携带者。一个家系中,是微插入突变。另一个家系为缺失突变。
3 结语
Muir-Torre 综合症是一种罕见的显性遗传性疾病,其特点是患者易感皮脂腺肿瘤(或多发角化棘皮瘤)和内脏恶性肿瘤。Muir-Torre 综合症的常见皮肤肿瘤有皮脂腺腺瘤、皮脂腺上皮瘤、基底细胞上皮瘤、囊性皮脂腺肿瘤(CST)、皮脂腺癌和角化棘皮瘤等。出现了这些肿瘤,即使是孤立的肿瘤,都应该想到Muir-Torre 综合症的可能性。内脏恶性肿瘤最常见是胃肠道癌,其次为泌尿生殖系癌。Muir-Torre 综合症与遗传性非息肉病性大肠癌有着共同的遗传基础,遗传性非息肉病性大肠癌相关基因的突变,也发生在Muir-Torre 综合症,其中以hMSH2突变最常见,其次为hMLH1,当临床特点病史、以及实验室检查提示Muir-Torre 综合症可能时,应首先进行hMSH2基因的测序。Muir-Torre 综合症基因突变有多种方式,如截短突变、框架突变、微插入突变、缺失突变和无意突变等。对皮肤病变进行微卫星不稳定性(MSI)的检测,方法较易,可作为遗传性非息肉病性大肠癌或Muir-Torre 综合症非侵入性筛查的基础,是确定错配修复基因的缺陷和寻找新的错配修复基因的一种有价值的方法。
参考文献(省略)
注:本文发表于中国普外基础与临床杂志(2005)
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