过敏性鼻炎-哮喘综合症的基础性研究

 

李明华 解蔚

（山东青岛中西医结合医院过敏性疾病防治中心，青岛266002）

 

随着医学的进展，已经认识到过敏性鼻炎和哮喘病往往同时存在。临床上有些患者以过敏性鼻炎为主而哮喘未确诊或处于亚临床状态，而更多的病人则可两种疾病同时存在。因此近年来提出了过敏性鼻炎-哮喘综合症（Combined Allergic Rhinitis and Asthma Syndrome）这个新的医学术语。青岛市第五人民医院变态反应科李明华

过敏性鼻炎与哮喘病的关系源于呼吸道的连续性。呼吸道起于鼻腔，终止于肺泡，解剖结构和生理功能上呈连续性。由此早有学者提出了“联合呼吸道”(United airways)、“过敏性鼻支气管炎”和“全气道炎症综合症”等类似的新概念，认为上下呼吸道疾病需要整体对待，进行联合诊断和联合治疗。也有人提出了过敏综合症（Atopic syndrome）的概念，认为应该全身综合治疗。目前世界变态反应组织（WAO）及下属的Allergy & Clinical Immunology International 杂志和International Archives of Allergy and Immunology杂志根据读者的反馈意见，提出采用过敏性鼻炎-哮喘综合症这一术语。最近WAO已经将过敏性鼻炎-哮喘综合症以正式病名列入该组织网站的关键词，并从该病的定义、解剖生理、流行病学调查、发病机制、诊断和治疗等方面进行了讨论。

1．定义：

同时发生的临床或亚临床的上呼吸道和下呼吸道的过敏性症状。

2．解剖和生理

鼻与支气管同属呼吸道，无论从解剖学还是生理学来看，鼻与支气管及肺的关系非常密切。呼吸道是指从鼻孔开始至呼吸性细支气管,其表面覆盖纤毛上皮组织。上呼吸道和下呼吸道在功能上是相互关联的，刺激鼻黏膜（如鼻黏膜激发试验）可引起气道反应性的改变。据推测刺激鼻内和鼻窦内的受体可影响三叉神经的传入纤维且可通过迷走神经刺激副交感神经纤维，导致气道反应性增高等一系列变化。

由于解剖学因素，过敏性鼻炎患者的鼻内炎性分泌物可以经鼻后孔和咽部流入或吸入肺内，称为鼻后滴漏综合症。特别是仰卧位睡眠时鼻内炎性分泌物不知觉地流入气道，极可能是过敏性鼻炎发展为哮喘病（特别是夜间哮喘）的重要原因。呼吸方式的改变也是导致过敏性鼻炎和哮喘病关系密切的因素之一，由于鼻粘膜肿胀、鼻甲肥大和分泌物的潴留可导致鼻塞，使患者被迫从以鼻呼吸为主转变为以口呼吸为主，这样过敏原可以避开鼻黏膜屏障而直接进入下呼吸道而引发哮喘。

然而，上呼吸道和下呼吸道是有差异的。在上呼吸道，鼻腔的阻塞是由鼻黏膜的血管充血或鼻息肉导致的；而在下呼吸道，支气管通气功能障碍则主要是由支气管的环状平滑肌收缩和气道黏膜炎症水肿共同引起。在气流吸入的物理机制方面，上呼吸道的物理过滤功能，共鸣作用，散热和湿润功能，可使大于5-6微米的吸入颗粒阻挡在鼻腔，并使吸入支气管的空气保持湿润且接近37℃。上呼吸道物理功能的失调可导致下呼吸道稳态变化。在哮喘病人因用口过度换气，吸入高流量的冷空气，可降低FEV₁并增加气道通气阻力。

 

  3． 流行病学

早在上世纪60年代就观察到了过敏性鼻炎和过敏性哮喘之间的联系。流行病学调查证实，过敏性鼻炎患者中哮喘发病率较正常人高4-20倍，正常人群中哮喘病发病率约为2-5%，而过敏性鼻炎患者中哮喘的发病率则可高达20-40%，甚至有人认为60%过敏性鼻炎可能发展成哮喘病或伴有下呼吸道症状。Van等对一组过敏性鼻炎合并哮喘的青少年进行了调查，有59％的患者首先出现鼻炎症状或在同一年内同时罹患过敏性鼻炎和哮喘。在一项对特异性免疫治疗（脱敏治疗）疗效的研究中发现，约50%没有接受脱敏治疗的儿童可在几年内发展成哮喘。有人对99个诊断为过敏性鼻炎、过敏性哮喘或两者皆有的患者进行了为期10年随诊调查，结果表明32%的过敏性鼻炎患者发展为哮喘病；50%的哮喘病患者继发了过敏性鼻炎。近年研究表明，70-90%的哮喘病患者伴有鼻炎；40-50%的过敏性鼻炎伴发过敏性哮喘。通过乙酰甲胆碱激发给过敏性鼻炎患者做气道反应性测定证实，15-65%的患者气道反应性增高，提示了这些患者有发展为哮喘病的可能。

4．发病机制

实际上过敏性鼻炎-哮喘综合症的上、下呼吸道病理学改变分别是发生在鼻部和支气管的过敏性炎症。鼻和支气管的炎症在发病诱因、遗传学改变、局部的病理学改变、机体免疫功能异常和发病机制等方面均非常相似。如鼻过敏性炎症和哮喘病支气管炎症通常由相同过敏原引起，其发病机制均与Ⅰ型变态反应有关，病理学均是以呼吸道嗜酸性粒细胞增高为特征的过敏性炎症。

4．1过敏原接触  过敏性鼻炎-哮喘综合症患者对过敏原的易感性，即特应症（atopy）是哮喘病发病的主要因素，而体现哮喘病患者特应症的主要指标是体内的总IgE和特异性IgE水平增高。过敏性鼻炎-哮喘综合症的上呼吸道或下呼吸道过敏性炎症的发生发展与过敏性体质患者接触特异性过敏原的种类和浓度有关。季节性过敏原，如草或树木花粉可引起间歇性症状，即间歇性/季节性过敏性鼻结膜炎和/或哮喘。而常年存在的过敏原，如屋尘螨、霉菌和动物皮毛则更易引起哮喘和/或鼻炎的持续症状。在某种程度上，过敏原的致敏性与过敏原的颗粒大小有关，因为花粉通常直径约5微米大小，非常容易被上呼吸道的屏障所过滤，所以花粉过敏以上呼吸道症状为主，当患者出现鼻塞而改用口腔呼吸时，由于避开了上呼吸道的滤过功能，因此就可导致下呼吸道的症状。由于屋尘螨、霉菌孢子和宠物过敏原较小（直径约1微米）因此容易进入下呼吸道而诱发哮喘。

4．2气道过敏性炎症的形成  鼻和支气管粘膜的炎症在过敏性鼻炎和哮喘的发病机理中起关键性的作用。虽然在过敏性鼻炎和哮喘中存在着不同的炎症指标，但免疫病理学已经证实在上、下呼吸道的慢性过敏性炎症是相似的，有着相似种类的炎症细胞渗出如嗜酸性粒细胞、Th2细胞、肥大/嗜碱细胞以及IgE的参与，参与的细胞因子也是相似的，如IL-4、 IL-5、IL-13、RANTES、GM-CSF和多种炎性介质等。

对吸入过敏原后的全身免疫学反应，过敏性鼻炎和哮喘是一致的：①过敏原可促进T淋巴细胞向Th2细胞转化，T淋巴细胞在启动和调节气道炎症反应中起主导作用，T细胞通过合成和释放细胞因子导致炎症细胞聚集到气道并活化，从而发挥其效应功能；②细胞因子种类和数量发生改变，如IL-4、IL-5、IL-13产生增多和γ-干扰素合成减少；③可使体内IgE 水平增高，和其他过敏性疾病一样，体内总IgE水平和特异性IgE水平增高是过敏性鼻炎-哮喘综合症的主要特征和重要诊断指标，IgE水平的高低和特应症的严重程度呈正相关；④可使外周血嗜酸粒细胞和组织肥大细胞/嗜碱细胞增多。

在上述免疫学变化的基础上，与IgE结合的肥大细胞和嗜酸细胞，在接触过敏原后被激活，释放组织胺、白三烯和其他介质。这种反应在上呼吸道可引起速发性的鼻部刺激症状，如由神经介导的打喷嚏和流鼻涕，由血管充血引起的鼻塞等。在下呼吸道的速发症状是支气管痉挛和气道炎症损伤，引起咳嗽，痰多和喘息等。

目前有关过敏性鼻炎-哮喘综合症的研究焦点是局部发病机制，例如呼吸道局部IgE的合成机制和选择性T细胞的分化机制。这些局部机制决定着吸入过敏原后的炎症反应是在上呼吸道还是在下呼吸道表达。研究发现上皮细胞的脱落在支气管比在鼻腔更加明显。大多数哮喘患者在电镜下证实有气道重塑，但是鼻炎患者可以没有这么明显的变化而保持鼻黏膜的完整性。为什么鼻炎病人可以保持黏膜完整而哮喘病人则不能，其原因可能是鼻黏膜上皮细胞可以合成和释放具有关键作用的抗炎物质的能力，这些抗炎物质可抑制嗜酸性粒细胞引起的炎症损伤。

4．3鼻过敏性炎症向下呼吸道蔓延的机制  Marchand等对合并鼻炎的哮喘患者研究中发现，鼻粘膜和支气管粘膜的病理改变有许多相似之处，均有大量的嗜酸性细胞浸润、淋巴细胞增多、杯状细胞增生、上皮下微循环丰富和血浆的大量渗出。现代医学证实，过敏性鼻炎的上呼吸道过敏性炎症可向下呼吸道逐渐蔓延，并可相继发生过敏性咽炎、过敏性支气管炎和哮喘病，形成了全呼吸道过敏现象。由于过敏性鼻炎-哮喘综合症的上、下呼吸道同为过敏性炎症，仅仅是病变部位有所差异，加上解剖的连续性和病理生理的相似性，因此哮喘病的下呼吸道过敏性炎症实际上是过敏性鼻炎上呼吸道炎症的延伸。加之鼻与支气管之间相互存在着神经反射，如鼻-支气管反射(人或动物的鼻粘膜受到机械刺激时，可影响呼吸节律并使气道平滑肌紧张和腺体分泌增加，此现象称为鼻-支气管反射)等。根据以上原因，临床上提出了过敏性鼻炎-哮喘综合症的新概念。

5．提出“过敏性鼻炎-哮喘综合症”的依据和益处

5．1流行病学资料：调查显示过敏性鼻炎患者往往伴有哮喘，哮喘病也往往伴有过敏性鼻炎，两者的流调结果有密切相关性。

5．2发病机制的一致性：哮喘病和过敏性鼻炎同为气道过敏性炎症，两者在发病诱因、遗传学、免疫学、病理学和发病机制等方面均非常相似，因此临床变态反应医师早已在临床上将哮喘病和过敏性鼻炎视为同一种疾病。

5.3 有利于诊断：过敏性鼻炎和哮喘病联合诊断对全面诊断患者的全气道炎症非常有利。此外还有助于哮喘病的定性，由于临床上区别哮喘病的性质有一定困难。假如发现过敏性鼻炎和哮喘病同时存在时应考虑首先其哮喘病是过敏性的。上述有利因素可避免了以往的诊断不全或误诊现象。

5．4有利于治疗：一旦确诊患者为过敏性鼻炎-哮喘综合症后，可以将过敏性鼻炎和哮喘病进行联合治疗，同时控制上、下呼吸道炎症，并可以通过控制上呼吸道的炎症来预防哮喘的发作。