哮喘药物治疗的临床思维

本文摘自李明华等教授主编《哮喘病学》 

 青岛市第五人民医院变态反应科李明华

第六十六章 哮喘药物治疗的临床思维

 

 

美国国立卫生院心肺血液研究所和世界卫生组织邀请全世界几十位哮喘专家制定了“关于哮喘管理和预防的全球策略”，并出版了一套名为《全球过敏性哮喘防治创议》（GINA）的系列文件。我国中华医学会呼吸系病学会过敏性哮喘学组也相继制定了《支气管哮喘的定义、诊断、严重度分级及疗效判断标准》和《支气管哮喘防治指南》。那么应当如何去贯彻执行GINA方案或哮喘防治指南呢？认识和理解指南的一个十分重要前提就是临床思维和循证医学。临床思维提出问题，循证医学回答问题，结合在一起即形成规范或指南。在规范执行过程中随着临床思维所提出的问题并由循证医学所产生的新证据的不断涌现，规范或指南也必须及时给予相应的修订和补充。

 

第一节             临床思维的基础

 

在给一个过敏性哮喘病患者制定药物治疗方案之前，必须全面掌握哮喘患者的病情、一般情况和药物的有关情况，通过临床思维进行全面的综合考虑，才能制定合理的治疗方案。

 

一、过敏性哮喘的病情

 

1．过敏性哮喘的分期和分度

    根据过敏性哮喘的分期与严重程度的不同，患者的治疗方案也不同。首先判断是缓解期还是非缓解期，应当了解1个月中有无发作，无发作者为缓解期，有发作者为非缓解期。非缓解期患者又应当从两个方面进行分度。如果正在发作，那么根据发作时的症状、体征、峰流速值和动脉血气分析分为轻度、中度、重度和危重度四等分别进行处理。如处于发作间歇期，那么应当根据过敏性哮喘患者白天、夜间的发作程度、发作次数以及肺功能情况，按照GINA方案给过敏性哮喘的慢性严重程度进行分级（轻度间歇型、轻度持续型、中度持续型和重度持续型）。

2．诱因

    过敏性哮喘的发作常可由于诱因引起，找到诱因并作相应处理，对控制过敏性哮喘发作很有意义。过敏性哮喘发作常见诱因有接触吸入过敏原、接触刺激性气体、运动、食物和药物、肺部感染、呼吸道脱水、精神情绪和骤停激素等。

3．并发症

过敏性哮喘患者常因并发症而使病情恶化。忽视并发症的诊断和治疗可贻误病情，甚至造成死亡。过敏性哮喘病的常见并发症包括呼吸道感染、呼吸衰竭、气胸、水电解质失调和酸碱紊乱和肾功能衰竭等。

 

二、          患者的情况

 

1．一般情况

患者的年龄、性别、身高、体重以及女性患者的妊娠和哺乳等生理情况与药物治疗有关，应加以重视。

由于年龄的不同,药物的吸收、体内分布、药物的消除、血药浓度等均有变化，如老年人流经消化道的血液循环量减少，胃内酸度降低，吸收组织面积缩小，胃排空速度和胃肠运动减少，对药物的吸收均有影响。因此茶碱类抗过敏性哮喘药物在老年患者体内排泄减慢，血浓度增高、易出现毒副反应。且老年人b₂受体数目减少，对b₂-受体激动剂敏感性降低，使药物作用减弱。且老年人易合并心肺疾患或心肺功能不全，因此治疗效果较差。

儿童对茶碱的剂量也有特殊的要求，某些吸入药物也不适合年幼儿童如干粉剂。妊娠期孕妇应避免使用能通过胎盘并可致畸或对胎儿有毒性作用的药物，胎儿血药浓度与孕妇血药浓度的比值也是重要的考虑因素。哺乳期应避免使用能进入乳汁并能被婴儿消化道吸收的药物，尤其是毒副作用较大的药物。

2．伴发症

    过敏性哮喘患者除过敏性哮喘病本身外可能还患有其它系统疾病，这与药物治疗方案的关系十分密切。如溃疡病、糖尿病和精神分裂症患者应用糖皮质激素应当十分慎重，以防消化道出血或血糖增高或精神病复发。甲亢、高血压或心脏患者应用拟肾上腺能药也应慎重，以免诱使心血管疾病加重。所有临床医生都应该明确，通过雾化吸入给药（包括糖皮质激素或b₂ -受体激动剂等）对全身的影响要比口服或静脉用药小得多。

  3．伴随用药

    患者在应用抗过敏性哮喘药物的同时，可能因为其他疾病而使用其他某种或某几种药物，加用这些药物可能会影响抗过敏性哮喘药物的吸收、代谢或排泄，使作用改变或毒性增加。此外抗过敏性哮喘药物也可能影响其他的作用或毒性改变。氨茶碱是受药物相互作用较多的抗过敏性哮喘药。如大环内酯类抗生素、喹诺酮类抗生素与氨茶碱合用，可影响氨茶碱的排泄，使后者半衰期延长，血药浓度增高，引起中毒反应。大环内酯类抗生素也不宜和特非那丁、息斯敏合用。此外肝肾功能障碍的患者不宜用对肝肾功能有损害的药物，以免加重病情。

4．病史

有无药物过敏史是十分重要的信息，应避免应用有过敏反应史的药物。药物治疗史也很重要。药物可能是某些类型过敏性哮喘发作的诱因，如阿司匹林可诱发某些患者的严重过敏性哮喘，因此过敏性哮喘病患者应当慎用阿司匹林类药物（包括消炎痛、炎痛喜康）。长期全身使用糖皮质激素的患者，有可能出现内源性糖皮质激素分泌不足的情况，在发作期应及时使用糖皮质激素来治疗。

湿疹、过敏性鼻炎等过敏性疾病史和过敏性疾病家族史对过敏性哮喘病的诊断和制订治疗方案也有重要指导作用。某些职业接触某些物质也是职业性过敏性哮喘的激发因素，应仔细判断并加以预防。

 

三、          抗过敏性哮喘药物的知识

 

    作为临床医生，应全面掌握各种抗过敏性哮喘药物的有关知识，才能根据病情来权衡利弊，选择合理的药物、合理的给药途径和合理的剂量，以发挥药物应有的作用，做到安全、有效和经济地用药。

1． 抗过敏性哮喘药物的分类和作用机制

   抗过敏性哮喘药物主要分为长期预防用药和迅速缓解用药。根据药理机制主要包括以下几类：糖皮质激素类（包括吸入剂型和全身剂型）、β₂肾上腺能受体激动剂（包括速效和长效、吸入剂型和全身剂型）、抗胆碱药（以吸入剂型为主）、茶碱类、抗白三烯类和抗组胺类等。每类药物各有其不同的药理机制。

2． 剂型和给药途径

    抗过敏性哮喘药有吸入、口服、肌注、静脉给药和直肠给药多种途径。吸入给药包括雾化吸入和干粉吸入。雾化吸入有定量压力气雾剂、超声雾化和射流雾化等不同方法供药。影响雾粒或干粉在呼吸道沉积的因素包括呼吸方式、吸入装置和雾粒直径等。临床上最为常用的定量揿压气雾剂应当配合储雾罐使用。口服有片剂、胶囊和糖浆等不同制剂，且有短效、缓释和控释之区别。

3． 药代动力学

    不同药物、相同药物的不同剂型或不同给药途径其药代动力学不同，即吸收、代谢、体内分布或排泄也会不同。必须掌握药物的吸收、分布、半衰期、表观分布容积、药-时曲线下面积、血药峰浓度和谷浓度等药代动力学参数，鉴于许多抗过敏性哮喘药物在临床上有明确的安全有效的血药浓度范围，我们可利用血药浓度来设计治疗方案，确定用药剂量和用药的间隔时间。从药效学来看，也要了解药物起效时间、达峰时间和作用维持时间等时间药理学参数。

4． 不良反应

    各种药物都有其不良反应，包括过敏反应和毒性反应等。虽然通过吸入给药大大减少了抗过敏性哮喘药物的全身副作用，但随着用药时间的延长，局部副作用也开始受到临床的重视，有些副作用如口腔真菌感染已经使某些患者不能吸入糖皮质激素进行治疗。

5． 药物的相互作用

    药物相互作用一方面牵涉到抗过敏性哮喘药物与其它药物的相互作用，如用氨茶碱的患者在选择抗生素时要避免应用影响氨茶碱血浓度的药物。另一方面是多种抗过敏性哮喘药物联合应用时会产生的相互作用。药物相互作用从疗效来看，有协同、相加、拮抗或无关；从付作用来看，有增强、减轻或无关。

 

第二节           临床思维的要点

 

一、          药物的选择

 

    药物的选择包括药物种类、剂型和给药途径的选择，也包括联合用药。主要根据过敏性哮喘的分期分度来决定。如缓解期主要是避免接触激发因素，吸入维持剂量的糖皮质激素，以及特异性变应原免疫治疗（脱敏治疗）等。发作期应根据发作程度选择速效药物如速效b₂-受体激动剂。而为了稳定病情，减少发作或预防发作应当长期使用抗炎药，首选吸入糖皮质激素。效果欠佳时加大剂量，也可联合用药，包括配合应用长效b₂-受体激动剂、抗白三烯类药、缓释茶碱等药物。吸入糖皮质激素应根据过敏性哮喘慢性严重程度（1－4级）实行阶梯治疗，应每三个月评价病情1次，以决定升级或降级治疗。重度发作应当静脉用糖皮质激素治疗。夜间过敏性哮喘宜选用长效或缓释制剂，以保持夜间血药浓度在有效范围内。同样是雾化给药，慢性期可采用定量揿压气雾剂配合贮雾器给药，而发作期则应首选射流雾化吸入速效b₂-受体激动剂。

    药物选择还与患者的生理病理情况有关，如哺乳期和妊娠期、老年人和小儿的用药各有特点。伴有高血压、心脏病、甲亢、糖尿病和上消化道溃疡的患者用药时也应认真斟酌。各种药物的作用、付作用和相互作用也是药物选择的依据。

药物选择还应当根据诱发因素和并发症来决定，如用抗生素来控制肺部感染、纠正水电解质失衡，补充碱剂以纠正代谢性酸中毒，补充水分纠正血容量不足，加强呼吸道湿化以改善痰液引流。当然有些诱因或并发症需采取非药物措施治疗，如重症呼吸衰竭患者建立人工气道，机械通气以及气胸患者抽气或胸腔引流等。

药物的选择还应当考虑到医疗费用和患者的经济负担能力。由于过敏性哮喘病需要长期连续用药，药物费用的高低（往往以每日治疗所需要的费用来计算）往往是决定患者是否能够持续治疗，是否依从治疗方案的关键因素之一，因此选择药物时应充分考虑到患者的经济承受能力，特别是长期用药的承受能力。

 

二、剂量的调整

   

剂量的调整与患者年龄、性别、身高、体重、哺乳、妊娠等有关，也与患者心肝肾功能状况有关。根据阶梯治疗原则，剂量与病情轻重有关，根据过敏性哮喘治疗过程种病情分级分度的变化不断调整治疗方案，包括调整药物剂量，一般情况下每间隔3-6个月根据病情决定是否进行调整剂量。还应根据药物相互作用适当调整剂量，如合并使用大环内酯类或喹诺酮类抗生素时，应适当降低氨茶碱剂量。

 

三、给药间隔

   

给药间隔取决于制剂的药代动力学，如半衰期。控释或缓释制剂可减少给药次数，延长给药的间隔时间。此外由于肝肾功能不全、或药物相互作用使药物排泄延缓、或老年人药物排泄减少等原因，应适当调整给药间隔或减低药物剂量。若能监测血药浓度，对于指导用药更有好处。

 

四、疗程长短

   

速效缓解用药如速效b₂-受体激动剂在症状控制后大都应撤离，以后根据症状按需吸入b₂-受体激动剂。静脉用糖皮质激素疗程较长者宜逐渐减量，在口服或吸入糖皮质激素配合下减量直至撤离，不可骤停，以防引起反跳和病情恶化。吸入糖皮质激素等长期预防用药在过敏性哮喘病情控制后究竟应维持治疗多长时间尚无一致意见，有待循证医学的研究结果。特异性变应原免疫治疗（脱敏治疗）的疗程一般主张3－5年。

 

五、观察疗效

 

无论过敏性哮喘病的急性期治疗还是缓解期治疗，都应根据病情和用药情况确定观察疗效的指标。

    1．症状和体征：观察咳嗽、喘息症状是否减轻，白天或晚间的喘息发作次数和发作程度。评价急性期发作分度和慢性期严重程度分级的变化。病情较重者应密切关注神志、心率、呼吸和血压情况的变化。

    2．肺功能：强调用肺功能作为疗效的重要评价指标，一般测峰流速值并计算昼夜波动率。有条件时可测第一秒用力呼气量（FEV₁）。重度发作应测动脉血气。

    3．生命质量：考核治疗后症状、躯体功能、心理情绪和社会适应的改善情况。学习和劳动能力的恢复以及日常生活能力的恢复。

    4．用药情况：记录迅速缓解用药的消耗情况（如沙丁胺醇气雾剂的揿数）。

   

六、观察不良反应

   

各种抗过敏性哮喘药物都可能出现不良反应，应提高警惕，及早发现，相应处理。对于过敏反应，应立即停药。毒性反应视反应轻重和治疗效果权衡利弊，停药或减量处理。

 

七、影响疗效的因素

 

过敏性哮喘患者经治疗疗效不佳的原因很多，应仔细寻找，并及时纠正。

    1．诱因未控制：在过敏性哮喘治疗中未控制诱因，或虽经治疗但效果不佳。如未脱离变应原或刺激因素，肺部感染未控制，呼吸道脱水分泌物干结潴留等。

    2．并发症未控制：如气胸、痰栓、呼吸衰竭、酸中毒、水电解质紊乱等。

    3．治疗方案不理想：患者对糖皮质激素抵抗或对b₂-受体激动剂不敏感造成治疗无效。严重药物不良反应使治疗方案不能继续。此外剂量不足、疗程不够等都可能影响疗效。

4．吸入方法掌握不当往往是导致疗效欠佳的重要原因，包括定量揿压气雾剂没有配合储雾罐、干粉吸入方法不当等。

5．误诊：常见者如慢支、肺癌、气管肿瘤和气管淀粉样变等都可能误诊为过敏性哮喘，按过敏性哮喘治疗往往效果不好。

 

八、开展药学监护（Pharmacentical Care）

   

1．制订治疗方案时应对患者的情况进行全盘考虑，如药物的种类和剂量是否符合过敏性哮喘病的分期分度，是否适合患者的一般情况和病理生理特点。指导患者用峰流速值记录过敏性哮喘日记，指导患者根据峰流速值合理用药。让患者了解可能发生的不良反应。

    2．执行治疗方案时应检查医护人员和患者执行治疗方案的依从情况，MDI或粉雾剂的用法是否正确，是否按时用药。

3．定时考核和修订治疗方案，应该每隔3个月通过观察疗效和药物不良反应来进一步考核和修订治疗方案。                                              

 

                                                   （蔡映云）