吸入性糖皮质激素的副作用及防治



              本文摘自李明华教授主编《哮喘病学》青岛市第五人民医院变态反应科李明华

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（本文仅供临床医师参考，患者不宜自行根据本文诊治）



 吸入性糖皮质激素（包括布地奈德、氟替卡松等)已成为过敏性哮喘和过敏性鼻炎哮喘综合症的首选治疗，但是无论何种途径给予糖皮质激素，其副作用是不可避免的，为了降低糖皮质激素治疗过敏性哮喘和过敏性鼻炎哮喘综合症的副作用，医学家和药物学家通过数十年的不懈努力，对糖皮质激素的结构和剂型进行改革，通过提高糖皮质激素的脂溶性、改良雾化技术（如spacer）和改进糖皮质激素的吸入方法等，已经使得吸入性糖皮质激素在防治哮喘中的副作用大为降低。与全身应用糖皮质激素相比，在取得相同疗效的情况下，吸入性糖皮质激素的副作用已显著减少，但在较高浓度吸入糖皮质激素或吸入方法不当时（如不利用spacer进行吸入、吸入后不及时漱口或将漱口水吞咽等）仍然可发生某些轻微的全身副作用，此外吸入性糖皮质激素还可造成某些局部副作用。如何避免或减轻这些全身或局部的副作用对保证病人和患儿能长期吸入性糖皮质激素治疗是非常重要的。由于各种糖皮质激素制剂的药代动力学和药效学的差异较大，因此我们在临床上一旦确定病人和患儿需要吸入性糖皮质激素时，应当根据各种糖皮质激素制剂的药代动力学和药效学特点尽量选择局部抗炎活性强，全身生物利用度低和副作用小的剂型，从目前对各种可供吸入的糖皮质激素种类的疗效/副作用比和治疗来看，丙酸氟替卡松，布地奈德、糠酸莫米松优于二丙酸倍氯米松、曲安奈德和氟尼缩松。对于儿童而言，布地奈德对生长发育的副作用更少。由于糖皮质激素吸入疗法是以呼吸道局部粘膜治疗为主，故局部副作用相对较多，而全身副作用相对较少。

吸入技术和装置可以明显影响吸入性糖皮质激素的药代动力学，特别是全身生物利用度。在Spacer发明之前，通过定量揿压吸入器吸入的糖皮质激素中有80-90%的沉积在口咽部，这些沉积在口咽部的糖皮质激素是引起局部副作用和吸收后引起全身副作用的主要原因。近年来通过广泛使用各种不同类型的储雾装置配合定量揿压吸入器吸入，已经显着地减少了经口吸入糖皮质激素的口腔内沉积量和吞咽剂量，使得吸入性糖皮质激素的全身副作用进一步减少，大大地增加了吸入性糖皮质激素的安全性。



    一、全身副作用



  吸入性糖皮质激素对全身的副作用和影响主要与是否能抑制下丘脑-垂体-肾上腺皮质轴的功能有关，有无此抑制作用是糖皮质激素吸入疗法是否可以造成过敏性哮喘和过敏性鼻炎哮喘综合症病人和患儿对糖皮质激素产生依赖的关键。假如长期吸入糖皮质激素可以抑制下丘脑-垂体-肾上腺皮质轴的功能，将来即使控制了气道炎症和哮喘症状，也将出现和全身应用糖皮质激素一样难以停药的情况；如果无下丘脑-垂体-肾上腺皮质轴的抑制作用或抑制作用轻微，吸入糖皮质激素防治过敏性哮喘和过敏性鼻炎哮喘综合症的前景将是乐观的。因此目前有关吸入性糖皮质激素的全身副作用的研究主要观察其是否能抑制下丘脑-垂体-肾上腺皮质轴的功能。

(一)成人的全身副作用

  过去有关成人吸入性糖皮质激素对下丘脑-垂体-肾上腺皮质轴的研究以二丙酸倍氯米松较多，现在对布地奈德、丙酸氟替卡松和糠酸莫米松的副作用也有较多的研究。从目前的细胞水平和分子水平的基础实验和临床研究来看，当成年过敏性哮喘和过敏性鼻炎哮喘综合症病人每日吸入二丙酸倍氯米松在1mg以下时，即使长期吸入通常也不会产生对下丘脑-垂体-肾上腺皮质轴的抑制；当成年病人每日的吸入剂量>1.2mg时，长期吸入可对下丘脑-垂体-肾上腺皮质轴产生轻度抑制；当每日吸入二丙酸倍氯米松的剂量在1.6mg以上，且长期吸入时才可能对下丘脑-垂体-肾上腺皮质轴产生具有临床意义的抑制作用，但对于大多数中重度过敏性哮喘和过敏性鼻炎哮喘综合症病人来讲，每日吸入1mg左右的二丙酸倍氯米松即足以控制气道炎症和哮喘症状，远远低于可以抑制下丘脑-垂体-肾上腺皮质轴的剂量(>1.6mg/日)。根据我们多年采用吸入性糖皮质激素防治成年过敏性哮喘和过敏性鼻炎哮喘综合症病人的临床经验和体会，对糖皮质激素产生依赖性的重度过敏性哮喘和过敏性鼻炎哮喘综合症病人，即使采用每日吸入二丙酸倍氯米松的剂量在1.6mg以上来取代全身使用糖皮质激素时，其全身的副作用也可以显著降低。根据一项吸入布地奈德组和口服强的松组治疗中度哮喘的临床疗效和副作用的对照观察证实，在抑制下丘脑-垂体-肾上腺皮质轴方面，每日吸入布地奈德1.6mg与每日口服10mg强的松的抑制作用相似，由此认为在达到临床同等抗喘效应时，口服强的松的全身副作用是吸入布地奈德的4倍以上。近年来随着脂溶性更高的丙酸氟替卡松气雾剂的问世，使吸入性糖皮质激素的局部抗炎作用明显增强，并减少了糖皮质激素局部的吸收速率，使得全身副作用大大地降低。近年来的研究证实，成人长期吸入性糖皮质激素有引起白内障的可能，但其发生率仍然明显低于口服糖皮质激素。

    过去认为仅仅全身使用糖皮质激素可以引起成人的骨质疏松和骨密度下降，而吸入性糖皮质激素对成人骨质的影响一直没有引起注意，近年来通过对19例更年期妇女的研究发现，吸入性糖皮质激素也可引起与剂量相关的骨密度下降和骨质丢失。Bess Dawso Hughes认为，降低和预防吸入糖皮质激素引发的骨质疏松最好的方法是让病人和患儿摄入足够量的钙和维生素D以及进行负重锻炼，同时这些病人应慎用口服避孕药。

    (二)儿童的全身副作用

    对于哮喘儿童来讲，吸入性糖皮质激素有着其特殊的药动学和药效学。由于儿童正处于发育和生长阶段，吸入性糖皮质激素对下丘脑-垂体-肾上腺皮质轴的影响就显得更为重要，由抑制下丘脑-垂体-肾上腺皮质轴所带来的发育迟缓、抑制免疫系统的发育和影响身高等副作用显得更为迫切。1998年美国食品和药品管理局（FDA）对所有吸入性糖皮质激素标注等级标签，并注明常规推荐剂量可能引起生长发育的标识。因此建议对所有吸入性糖皮质激素的哮喘儿童进行生长发育的监测，包括身高和骨密度测定。但Godfrey通过对26例每日吸入糖皮质激素100-800微克，连续治疗13-20个月的哮喘儿童测定了血浆皮质醇浓度并进行了促皮质激素(ACTH)刺激试验，结果发现患儿的肾上腺皮质功能并未受到抑制；Barne等研究证实给哮喘患儿每日吸入糖皮质激素400微克以下时并不能明显影响尿中游离皮质醇的浓度；Agertoft等观察了216例吸入糖皮质激素对哮喘患儿身高、体重年增长率的影响，结果表明与对照组无显着差异。2004年，Bwchame 总结了63例儿童轻-中度哮喘吸入布地奈德每天400ug。连续吸入3年，在哮喘症状持续缓解的情况下，并未发现对下丘脑-垂体-肾上腺皮质轴的抑制和对儿童生长发育的影响，提示正确的系统治疗并不会形成药物依赖，副作用较少，对改善儿童哮喘的预后是有裨益的。国内官茹明等的研究也证实哮喘儿童吸入常规剂量的二丙酸倍氯米松对身高和骨骼发育没有明显影响，上述研究证实长期适量的吸入糖皮质激素治疗儿童哮喘是安全的，不会影响儿童的生长发育。目前关于氟替卡松在抑制儿童下丘脑-垂体-肾上腺皮质轴方面尚缺乏资料。

   从整体上综合考虑，让哮喘儿童适当吸入糖皮质激素治疗后使其发育成为具有正常肺功能的成年人，要比担心身高矮几公分而肺功能恶化、或缺氧导致生长发育不良或胸廓畸形要好得多。况且目前尚无吸入糖皮质激素可以影响哮喘儿童身高发育的报告。

 根据目前的研究和检测水平，无论成人还是儿童，用常规推荐剂量吸入性糖皮质激素并不会产生对下丘脑-垂体-肾上腺皮质轴的抑制，即使在病情严重而需要大剂量吸入时（如吸入二丙酸倍氯米松1.6-2mg/日），也比相同情况下全身所需要的糖皮质激素对下丘脑-垂体-肾上腺皮质轴的抑制作用要小得多。吸入糖皮质激素后及时漱口可以进一步减轻或避免全身副作用，特别是在没有配合储雾装置仅用定量揿压吸入器吸入糖皮质激素时，及时漱口显得更为重要。由于单纯采用定量揿压吸入器吸入糖皮质激素时，约占吸入总量80%的糖皮质激素存留在口腔内和咽喉部，并可随着吞咽动作进入消化道吸收或被口腔咽喉部粘膜吸收入血，而在吸入糖皮质激素后及时漱口，约占吸入总量的42%糖皮质激素可随漱口液排出体外，提示及时漱口可以有效地避免吸入性糖皮质激素时的气道外吸收，从而大大减轻或避免全身副作用。总之，绝大多数研究结果认为糖皮质激素吸入疗法是一种安全的、全身副作用少的过敏性哮喘和过敏性鼻炎哮喘综合症防治措施。



    二、局部副作用

 

 (一)念珠菌性口腔炎和咽喉炎

    念珠菌性口腔炎和咽喉炎等局部霉菌感染等副作用的发生率报道不一，在1-20%之间，该并发症的发生与以下因素密切相关：

    1.吸入糖皮质激素后不漱口或漱口不及时；

    2.没有配合储雾装置吸入。近年来发现配合具有口腔保护管的压舌雾化吸入装置可以大大减少念珠菌性口腔炎的发生率；

    3.吸入技术掌握不当使药物在口腔内或咽喉部的沉积量增加；

    4.疗程的长短和吸入剂量大小也与念珠菌性口腔炎的发生率呈正相关；

  5.病人和患儿本身的体质，如病人和患儿体质较弱或腺样体或扁桃体已切除均可使该并发症增加。

    针对念珠菌性口腔炎的发生原因，预防措施包括吸入糖皮质激素后及时漱口，配合有口腔保护管的压舌雾化吸入装置吸入、掌握正确的吸入技术等。一旦发生该并发症，通常停药数天即可自愈。对于过敏性哮喘和过敏性鼻炎哮喘综合症情严重难以停药时，可以考虑继续吸入糖皮质激素的同时口服抗真菌药物如氟康唑等配合治疗。

  (二)声嘶

  声嘶是吸入性糖皮质激素的另一重要局部并发症，其发生率为30%左右，与吸入糖皮质激素时导致声带的收缩功能异常有关，该并发症可以严重影响歌唱家、口技演员和教师的工作而导致这些病人对吸入性糖皮质激素的依从性较差，所以经常自行停止吸入糖皮质激素而使病情拖延或加重。目前该并发症尚无较好的防治措施，咽喉部漱口法有时可预防或减轻该并发症，但效果并不太理想，研究发现从鼻部吸入糖皮质激素可以大大减少声嘶的发生率，因此合并过敏性鼻炎的过敏性哮喘和过敏性鼻炎哮喘综合症病人和患儿应首先考虑从鼻腔吸入，即可在控制气道炎症的同时控制鼻部的炎症，也可以减少声嘶的副作用。

  (三)口腔内小血肿

  少数病人和患儿在长期吸入糖皮质激素后可以引起口腔和咽喉部的粘膜下的毛细血管充血，严重者可导致毛细血管出血并引起口腔或咽喉部的小血肿，这主要与吸入糖皮质激素没有漱口或漱口不及时有关。

  (四)局部刺激感

    通过定量揿压吸入器或干粉吸入糖皮质激素均可产生一定的气道刺激感或咽喉部刺激感，这与病人和患儿气道对定量揿压吸入器中的抛射剂或轻微的药物异味的高反应性有关，表现为刺激性咳嗽、恶心和口干等，绝大多数病人和患儿可以耐受，由于气道和咽喉部刺激感往往发生在气道反应性较高的病人和患儿，提前10分钟吸入舒喘灵气雾剂可以明显减少气道和咽喉部的刺激感。