腹膜后平滑肌瘤，平滑肌肉瘤，横纹肌肉瘤的诊断与治疗

                         

原发性腹膜后肿瘤既可起源于平滑肌组织，亦可起源于腹膜后间隙的横纹肌组织。这些肿瘤的组织学表现可与成人或胎儿肌组织相似。它们的临床发展过程随其间变程度及组织学特征而各不相同。首都医科大学附属北京世纪坛医院结直肠肛门外科罗成华

第一节  腹膜后平滑肌肿瘤

 

平滑肌肿瘤是起源于机体任何部位的平滑肌组织的肿瘤，包括良性平滑肌瘤及恶性平滑肌肉瘤。平滑肌瘤常见于胃肠道及泌尿生殖道，起源于腹膜后者则平滑肌肉瘤多见，占腹膜后平滑肌肿瘤的80-90%，占机体软组织平滑肌肉瘤的一半左右。首例下腔静脉平滑肌肉瘤由perl于1871年报道，死后检查确定诊断。原发性腹膜后平滑肌肉瘤的绝对发病率低，占原发性腹膜后肿瘤的第二位，低于腹膜后脂肪肉瘤。文献报道，至今仅有200余例下腔静脉平滑肌肉瘤统计。

目前普遍将机体平滑肌肉瘤分为如下几类：

1.      腹膜后及腹腔平滑肌肉瘤  此类型最常见。

2.      皮肤及皮下组织平滑肌肉瘤  此类型预后最好。

3.      血管源性平滑肌肉瘤  罕见，通常起源于大及中等静脉。

本文所讨论的腹膜后平滑肌肉瘤，实际上包括上述起源于腹膜后软组织及腹膜后血管的平滑肌肉瘤。

 

病因病理学

 

一、病因

关于起因，有研究发现器官移植后发生的平滑肌肿瘤中含有EBV（Epstein-Barr Virus），表明该病毒在平滑肌肿瘤发生上起重要作用。放射线亦可能起一定作用，睾丸精原细胞瘤放疗后可发生腹膜后平滑肌肉瘤，此类肿瘤多起源于腹主动脉旁。平滑肌肉瘤尚与绒毛膜促性腺激素（b-HCG）的作用有关。尚有人在实验条件下用亚硫酸镍诱发出平滑肌肿瘤。总体而言，腹膜后平滑肌肿瘤病因尚不甚清楚。

二、病理

腹膜后平滑肌瘤包膜完整，灰白色，粘液样变明显时可呈胶状外观。镜下表现为规则排列的交织状嗜酸性细胞束，具有异型性及核分裂相均不明显的钝头细胞核。有时可见核呈栅状排列，核旁有空泡。一些平滑肌瘤细胞间可聚积大量粘液样物质，少数情况下尚可出现胞浆“清洁细胞变”。巨大平滑肌瘤常有退行性改变。

腹膜后平滑肌肉瘤可发生于腹、盆腔腹膜后任何部位，可起源于腹膜后平滑肌组织，包括血管、精索、胚胎中肾及副中肾管残余，为这类肿瘤的潜在组织起源。起源于下腔静脉壁平滑肌细胞（IVC）的平滑肌肉瘤，为腹膜后血管最常见的肿瘤。临床上经常难以确定肿瘤的实际起源，因起源于IVC及腹膜后其它结构的平滑肌者常有重叠，起源于腹膜后软组织平滑肌者常侵犯静脉结构，包括IVC，起源于IVC者尚可因症状出现早而被早期发现并确定其起源，但腹膜后其它血管来源的平滑肌肉瘤多发现较晚而难以判断其来源于血管，血管起源者并非经常见到明确的外膜。所以，要准确统计腹膜后血管源性肿瘤的发病率，临床上颇为困难。有作者指出，下腔静脉平滑肌肉瘤常借蒂与下腔静脉紧密相连。

腹膜后平滑肌肉瘤病理上表现为三种生长方式：（1）完全血管外生长（腔外型），占62%；（2）完全血管内生长（腔内型），占5%；（3）腔内及腔外混合型，占33%。大的腹膜后腔可使肿瘤沿组织间隙长得很大而无明显阻力，引起周围脏器推移甚至浸润，除下腔静脉外，尚可侵犯卵巢、肾、胰、脊柱等器官结构。腹膜后平滑肌肉瘤主要经血行转移，其转移率较胃肠道平滑肌肉瘤高，最常转移部位为肝、肺，其它部位包括皮肤、软组织、骨及脑。少数情况下这类肿瘤可累及区域淋巴结。亦有发生胃转移者，侵犯胃壁向腔内生长。

腹膜后平滑肌肉瘤大体上通常为灰白色鱼肉状外观，伴灶性出血及坏死有时有钙化。切面有时似腹膜后平滑肌瘤而呈灰白色车轮状外观，有时囊性变明显，大体上易误认为囊性神经鞘瘤。瘤体常分叶，被外层瘤细胞形成的假包膜所包裹。镜下典型细胞形态为细长形，在苏木素-依红染色切片中胞浆丰富，从浅红至深红，核通常居中，钝头或“烟卷”状。分化好的细胞显示出众多深红、沿细胞纵行排列的肌纤维，肿瘤细胞间可出现纤细硬蛋白网。分化差之细胞纵行纹理少，排列紊乱，细胞中核大，染色质丰富不居中，常见多核巨细胞。一些细胞中核一端可见空泡，使核呈戒指状外形。一些肿瘤中由于肌纤维物质聚积，在胞浆中出现“聚积块”。通常，大部分腹膜后平滑肌肉瘤细胞为中等度分化，边界清楚，由细长细胞或轻微梭形细胞组成，排列成不同大小的束状。常见局灶性玻璃样变。分裂指数变化很大，80%腹膜后平滑肌肉瘤每10个高倍视野平均5个以上分裂像，尚有一小部分平滑肌肉瘤为退行性变肿瘤，表面上类似恶性纤维组织细胞瘤。根据病理特征不同，可分如下几类：

表皮样平滑肌肉瘤：

平滑肌肉瘤可发生上皮样变，细胞变成圆形，胞浆常伴有“空泡”或“清洁细胞”改变。主要或全部含表皮样平滑肌细胞的肿瘤称为平滑肌母细胞瘤。

粘液样平滑肌肉瘤：

平滑肌肉瘤内可发生粘液样变，有时程度较深，以致大体呈胶状，梭形平滑肌细胞被透明质酸池隔开。切片上其束类似软骨肉瘤的索带。和传统平滑肌肉瘤相比这种肿瘤细胞少，故高倍镜下分裂指数低，出现良性假象。这类肿瘤需全部考虑为恶性。很可能术中胶状基质残留是局部复发的原因。

颗粒状细胞平滑肌肉瘤：

有很少一部分平滑肌肉瘤为含颗粒状嗜酸胞浆的细胞，与之对应的改变是出现众多PAS-阳性耐淀粉酶颗粒，超微结构下似颗粒细胞瘤所见的巨噬体。

超微结构上平滑肌肉瘤具有许多正常平滑肌细胞特征，但总的来说其分化不充分。分化型平滑肌肉瘤具有深裂痕核及众多排列好的、细的（60-80A）肌丝，占据大部分细胞，上有致密小体。易见到吞饮泡及细胞间连接，基底板分布整个细胞膜。分化差之肿瘤显示肌丝丢失，呈粗糙胞浆内网及游离核糖体，胞饮小泡及细胞间连接少，基底板不完全或缺乏，诊断时需结合光镜。免疫组化上肌抗原有时对诊断有帮助，检查Desmin，Actin可能有意义。

细胞遗传学分析可发现腹膜后平滑肌肉瘤存在细胞核异常，这种异常改变随时间而逐渐加剧，未见到特异核型改变，染色体畸变可表现为近二倍体（低或高二倍体）型、多倍体、双峰型，总结相关文献报道，此类肿瘤较常见的结构重排分别发生在1p36、1p32、1p13、1q32、7p11、1-p21、7q32、10q22、13q14及14p11位置，数量改变多见于4、9、14、15、16、18、21及22号染色体反复丢失。检测这些染色体异常对预测腹膜后平滑肌肉瘤癌基因、肿瘤抑制基因及/或生长因子基因的存在具有重要意义。

 

临床表现

 

腹膜后平滑肌瘤属深部软组织平滑肌瘤，比皮肤平滑肌瘤及血管平滑肌瘤罕见，文献仅有散在病例报道。该病可发生于除儿童外的任何年龄。肿瘤常较大，与其不易早期发现有关。许多肿瘤有钙化，可经放射学诊断。

总体上平滑肌肉瘤多见于女性，约2/3腹膜后平滑肌肉瘤及3/4以上的下腔静脉平滑肌肉瘤发生于女性，虽发现女性平滑肌组织生长增殖与其怀孕及雌激素刺激相一致，但这种发病的性别差异原因尚不清楚。发现肿瘤的中位年龄为60岁，与其它腹膜后肉瘤如腹膜后脂肪肉瘤及恶性纤维组织细胞瘤发病年龄相似，但比胃肠道平滑肌肉瘤发病年龄晚，因后者通常症状出现早。

腹膜后平滑肌肉瘤发展隐蔽，可能占据整个盆腔而仍无症状，或出现与腹盆腔脏器肿瘤相同的症状。临床症状通常为非特异性，可表现为腹部肿块、腹胀、腹部不适及/或腹痛、厌食、咽下困难、恶心、呕吐、体重下降。大多数腹膜后平滑肌肉瘤病人可出现腹痛，多因其对邻近器官的侵犯所致。亦可出现类似原发性肝癌的症状，发生溃疡及坏死者可导致胃肠道出血。其它表现尚有全身衰竭、静脉血栓症状、胃轻瘫、肠动力失调症状、肾积水。

下腔静脉平滑肌肉瘤多见于中老年，平均年龄约56岁，80％－90％患者为女性，男:女为1:5到1:6。肿瘤在血管内的位置决定其临床症状类型及外科手术切除率，故颇为重要。大多数病例起源于下腔静脉上1/3段或称肝上段，病人可出现布－加氏综合征，表现为肝大及肝功能衰竭、黄疸及大量腹水，尚可有恶心、呕吐及下肢肿，这类肿瘤常无法手术切除。起源于肝肾静脉之间的中段下腔静脉者，表现为右上腹疼痛及压痛，类似胆道疾病症状，可出现肾静脉血栓形成。如向肝静脉蔓延，可导致布加氏综合征症状，如向肾静脉蔓延可导致肾功能异常，血尿素氮升高甚至肾病综合征，起源于中段下腔静脉者部分病例可获得手术切除。起源于肾静脉以下的下腔静脉者可引起下肢水肿，但除非突破血管边界，这类肿瘤易于切除。另外，在少数下腔静脉平滑肌肉瘤患者，还观察到了红细胞形态异常及消耗性凝血病。这类肿瘤最常见的转移部位亦为肝及肺，两处转移几率相似，分别为22%及20%。

诊断

 

原发性腹膜后平滑肌肉瘤因其临床表现隐蔽，故早期诊断困难，易延误治疗，少数可能在查体时被发现。

由于个体差异及肿瘤对血管的侵犯趋势，其影像学表现亦不一致，CT及血管造影可确定为腹膜后肿块，虽和腹膜后其它肉瘤难以鉴别。最常见表现为腹膜后大的、有部分坏死的软组织肿块，时有侵犯下腔静脉。中央坏死或出血形成的囊性区域在一些病例是最突出的表现。CT上可为边界不规则的大肿块，中心囊肿形成，无钙化，有血管成分，有软组织增强。胃转移灶CT检查时胃腔充水是最佳对比介质。MRI因其有多轴平面显象能力、内在的信号强度差异、流-空及流动增强技术对血管的判断优势，对腹膜后平滑肌肿瘤的检查较为理想。近年的进展如脂肪抑制、暂停呼吸及二乙撑三胺五醋酸钇增强技术，进一步提高了MRI显象质量。T1加权时为等肌肉密度，T2加权时为较高信号，除中央坏死区域以外，加入二乙撑三胺五醋酸钇后，T1加权对比显影显示中等度增强影像。有人认为术前用MRI对腹膜后平滑肌肉瘤进行准确判断是可能的。

在其它影像学检查怀疑有血管受累时，腹膜后平滑肌肉瘤进行超声及血管造影检查是有意义的。超声可能示低回声（80%）及混合回声（20%）。血管造影提示低血管供应 （25%）及中等血管供应（75%），动脉供应主要来自腰动脉，其它次要血供来自腹腔动脉、肠系膜上、下动脉、及肾动脉，正常血管扭曲移位常见，有时可观察到新生血管。无动脉包裹、A-V分流或静脉受侵。血管及肿瘤中可出现造影剂。

MRI、选择性动脉造影及下腔静脉造影对下腔静脉平滑肌肉瘤以及腹膜后平滑肌肉瘤累及下腔静脉者的诊断具有特殊意义。

仅依靠影像学仍难以鉴别腹膜后平滑肌瘤及平滑肌肉瘤。有人指出当出现下列表现时应考虑平滑肌瘤：（1）一个大的（大于5cm），边界清楚的，规则的腹部肿块，而症状很少。（2）超声检查示不均匀低回声。（3）CT示增强的软组织密度。（4）血管造影无动脉包裹，A-V分流或静脉浸润。穿刺活检可能确定诊断，但因其易导致种植转移，故术前不宜采用。最终尚有赖于病理学判断，在平滑肌肿瘤中确定适当良恶性判断标准很困难，实际上这类肿瘤系生物学上的连续变化的一系列病变，平滑肌肉瘤可由平滑肌瘤发生恶性变而来，人为划定界限难以区分哪些是恶性，哪些是良性。虽然一些特征如肿瘤大小，细胞组成，非典型性及坏死与平滑肌肿瘤良恶性有一定关系，出现怪异或非典型性巨细胞及血管侵犯常提示为恶性腹膜后平滑肌肿瘤。但所有上述特性均不如分裂活动那样准确、可重复地预测转移行为。腹膜后平滑肌肿瘤大于5分裂像/10HPFs即应考虑为恶性，1-4分裂像/10HPF者应视为潜在恶性，尤其当肿瘤大，有坏死区，细胞核非典型性明显时。即使应用此严格标准，仍不能绝对将较大肿瘤肯定为良性，有的30-40年后仍可转移。腹膜后平滑肌肿瘤有时尚需根据其复发或转移行为确立诊断。

尚有研究提示原发性腹膜后平滑肌肉瘤病人血管及肿瘤组织中均可出现高水平的血管紧张肽原酶及凝乳酶元，原位杂交及免疫组化显示肿瘤细胞是产生血管紧张肽原酶的基础，肿瘤切除后血浆活化血管紧张肽原酶恢复正常，伴随的高血压、蛋白尿及低血钠消失，复发时上述异常重又出现，这一发现对原发性腹膜后平滑肌肉瘤的诊断有重要意义。

腹膜后平滑肌肉瘤的鉴别诊断包括由中等分化的梭形细胞束组成的其它肉瘤，如纤维肉瘤及恶性髓旺瘤，细胞学特征在鉴别中颇重要，与平滑肌肉瘤比较，纤维肉瘤细胞逐渐变细，而恶性髓旺瘤细胞为波状的、弯曲的，且颇不对称，两者均不含糖元。此类肿瘤尚可误诊为子宫肌瘤等。

 

治疗

 

腹膜后平滑肌瘤应手术完整切除，切除范围应包括部分周围正常组织。

腹膜后平滑肌肉瘤具明显侵袭性，主要治疗方法为外科手术，手术应为根治性切除，但临床上常因肿瘤的较大及向邻近浸润而无法切除干净，甚至无法切除。有人总结36例腹膜后平滑肌肉瘤，术中发现肿瘤直径7.5－35cm，平均16cm，重约1600g。外科治疗效果亦因肿瘤局部高度侵袭及蔓延而受到限制。即使手术难免破坏性较大，手术对可切除的腹膜后平滑肌肉瘤的治疗最为重要，远大于其它辅助治疗措施。

腹膜后平滑肌肉瘤比起源于其它部位者更具侵袭性。肿瘤浸润者，可能需要一并切除肾脏、下腔静脉等结构，切除周围正常组织厚度不必超过1cm。下腔静脉平滑肌肉瘤应切除一段下腔静脉或部分静脉壁，有研究揭示，下腔静脉广泛或局限切除，其预后无明显差异。下腔静脉切除后的连续性可用人造血管连接，如肾静脉被切断，肾可直接移植到人造血管上。有人尚报道用无气腹腹腔镜完全切除了一例腹膜后平滑肌肉瘤，认为此法是简单、安全而有效的手术方法。腹膜后平滑肌肉瘤复发者可反复手术，有高达14次手术者，反复手术显著延长了病人生存期。有人报道肝切除堆腹膜后平滑肌肉瘤肝转移患者具有显著疗效，肝切除有肝叶及广泛肝叶切除，肝段及/或楔形切除，及复杂切除。

腹膜后平滑肌肉瘤放、化疗可能很有效。下腔静脉平滑肌肉瘤放疗应用及剂量，文献报道相差很大，有人用45～50GY。有报道用CYVADIC（环磷酰胺、长春新碱、阿霉素及氮烯唑胺）辅助化疗使晚期腹膜后平滑肌肉瘤得以缩小，完全手术切除。内灌注阿霉素及表柔比星治疗腹膜后平滑肌肉瘤肝转移，效果显著。腹膜后巨大平滑肌肉瘤所致低血糖，可通过放疗得以治愈。

 

预后

 

决定预后的主要因素为原发性腹膜后平滑肌肉瘤的大小与部位，该病预后亦与肿瘤浸润深度、外科切除情况密切相关。平滑肌肉瘤部位较其组织学特征预后意义大。肿瘤大小、浸润深度及有否远处转移，比肿瘤分级预后意义大。发现胃转移者已属弥漫期，故预示预后差。腹膜后平滑肌肉瘤生存率变化大，随不同作者、诊断尺度及随访时间而异，Kay及McNeill报道为0％，Wile等报道为6％，Ranchod及Kempson报道为16％（2年），Shmookler及Enzinger报道为29％（5年）。另有人统计术后复发率为36％，30％存活至少2年。即使手术全部切除，腹膜后平滑肌肉瘤远期预后较差，下腔静脉平滑肌肉瘤的最终预后更差。多数病人死于局部复发或远处转移，死亡时多伴有恶液质或全身衰竭。

在综合治疗条件下，下腔静脉平滑肌肉瘤10年生存率优于其它腹膜后平滑肌肉瘤，年龄、性别、肿瘤大小、分级及淋巴结状况并不影响其生存期。中段IVC平滑肌肉瘤较上、下段平滑肌肉瘤预后好。切除缘是否残留肿瘤，与预后关系密切。故术中应强调广泛、整块切除。必要时需切除肾、肾上腺、胆囊、肝等。无论肿瘤位置如何，P53基因的存在是预后差的征象。

 

第二节  腹膜后横纹肌肉瘤

 

横纹肌肉瘤亦可发生于腹膜后。Pack及Tabah曾报道22例腹膜后横纹肌肉瘤，儿童及成人均可发病。但总的说来，腹膜后横纹肌肉瘤罕见，在多数腹膜后肿瘤大组病例报道中，仅偶可见到横纹肌肉瘤。Stout综述了121例横纹肌肉瘤，仅见1例原发于腹膜后。

大体上，横纹肌肉瘤为具有不同硬度的鱼肉状肿瘤，常有包膜。肿瘤内坏死较常见，可被误诊为腹膜后血肿或脓肿。大多数腹膜后横纹肌肉瘤固定或浸润邻近腹膜后器官或血管。

组织学上，横纹肌肉瘤可分为三种类型：胚胎性、异型性性及小泡性。胚胎性横纹肌肉瘤占所有横纹肌肉瘤的60％。这类肿瘤在儿童及成人头、颈部最常见，但发生于其它部位及所有年龄组者均有报道。在Pack及Tabah报道的22例横纹肌肉瘤中，7例为胚胎性横纹肌肉瘤。Felix报道4例腹膜后横纹肌肉瘤中，3例为胚胎性横纹肌肉瘤。胚胎性横纹肌肉瘤多在5－10岁发病，男、女性发病率相等。显微镜下，肿瘤组织类似胚胎发育7－10周的肌肉组织形态，具有长、细、梭形细胞，丰富的嗜酸性胞浆，及纵行肌原纤维或横纹。

异型性横纹肌肉瘤占所有横纹肌肉瘤的15％－20％。最常见于成人，好发于躯干及四肢。从Sloan-Kettering纪念癌症中心报道的15例腹膜后异型性横纹肌肉瘤统计，11例为女性，4例为男性，发病年龄在16－74虽之间。组织学上，此类肿瘤细胞变异极大，为梭形、条带状或彩带样细胞，胞浆丰富，常有横纹或纵行肌原纤维。

小泡性横纹肌肉瘤虽占所有横纹肌肉瘤病例的20％，但Pack及Tabah等的报道中均未见到腹膜后小泡性横纹肌肉瘤。

新近有人报道胚胎性横纹肌肉瘤可引起Costello综合征。

过去横纹肌肉瘤总体生存率较差（小于5％），随着辅助放疗及化疗的应用，这类肿瘤的儿童患者中，生存率从14％提高到了76％。儿童患者有肿瘤残留，或即使发展到全身性病变，亦被认为是可治愈的。

目前尚难以肯定辅助放疗及化疗是否象对儿童那样，可改变成人横纹肌肉瘤的总体生存率。