-
- 罗成华主任医师 教授
-
医院:
北京世纪坛医院
科室:
普外三区(结直肠肛门外科)
- 腹膜后肿瘤外科治疗的适应证与禁...
- 大便失禁治疗有新办法
- 血管外皮细胞瘤
- 肛门部各种肿瘤及癌的治疗
- 淋巴管肉瘤
- 阑尾肿瘤的诊断与治疗
- 神经胶质瘤息肉综合征(Turc...
- 腹膜后血管滤泡性淋巴结增生,C...
- 长期排便困难,洗肠后症状改善但...
- 中央电视台2频道《健康早班车》...
- 直肠癌电话咨询
- CCTV2《健康早班车》5月2...
- 究竟距离肛门口多远能保留肛门
- 罗成华教授在日本国际结直肠会议...
- 复发肛管癌、巨大肛管癌治疗有新...
- 今天为距离肛门口3厘米的直肠癌...
- 采用最新技术-距离肛门2厘米的...
- 动态排粪造影---意义
- 腹膜后肿瘤外科治疗的适应证与禁...
- 结肠癌病人术后随访内容
- 留心胃癌?罗成华教授做客《健康...
- 留心胃癌?罗成华教授做客《健康...
- 预防肠癌 该怎么吃
- 北京地区普通外科肛肠沙龙议程
- 2011年9月13日罗成华举办...
- 罗成华在“中国卫生”杂志接受专...
- 科技创新与品牌发表“罗成华-用...
- 腹膜后肿瘤生存期
- 再谈结直肠肛门外科学科诊治范围
- 来我科看病请认准“结直肠肛门外...
- 腹膜后平滑肌肉瘤肝转移术后需要...
- 可以到新浪微博里提问
- 声明:我科(结直肠肛门外科)是...
- 中央台7频道周四专题报道罗成华...
- 微创痔切除-国际先进,价格仅2...
- 医生是人不是神
- 中央电视台10频道科技之光本月...
- 右后腹膜低度低度恶性纤维肉瘤电...
- 盆腔肿瘤复发打开切不了,请罗主...
- 北京世纪坛医院结直肠肛门外科采...
- 罗成华教授论述腹膜后恶性神经鞘...
- 罗成华教授腹膜后神经母细胞瘤经...
- 罗成华关于腹膜后副神经节瘤论述
- 罗成华教授论腹膜后畸胎瘤
- 罗成华教授谈腹膜后纤维组织肉瘤
- 罗成华教授谈血管造影术在腹膜后...
- 罗成华教授谈腹膜后血管瘤、血管...
- 罗成华教授谈胃肠钡剂造影是如何...
- 罗成华教授论腹膜后肿瘤血管造影...
- 罗成华教授论腹膜后肿瘤核磁共振...
- 罗成华教授谈腹膜后肿瘤CT检查...
- 腹腔镜微创肛肠手术已成为我科常...
- 从一例3次因大肠癌手术的病友得...
- 越来越多美国人选择低收费国家看...
- 罗成华教授论腹膜后肿瘤的超声诊...
- 罗成华教授谈腹膜后肿瘤的鉴别诊...
- 罗成华教授论腹膜后肿瘤生物治疗
- 腹膜后肿瘤的射频及局部热化疗
- 腹膜后肿瘤的化疗进展
- 腹膜后肿瘤的放疗进展
- 罗成华教授论腹膜后肿瘤的针吸细...
- 罗成华教授关于腹膜后肿瘤临床表...
- 罗成华关于腹膜后肿瘤复发后再手...
- 腹膜后肿瘤手术基本原则及要点
- 腹膜后肿瘤的预后怎样?
- 腹膜后肿瘤手术中遇到大出血的处...
- 腹膜后后肿瘤手术前准备经验
- 腹膜后肿瘤累及大血管及周围脏器...
- 脂肪瘤病理学
- 肿瘤的分类
- 肿瘤的概念及特性
- 结直肠癌手术后如何找医生复查?...
- 老年结肠癌的诊断与治疗
- 关于腹膜后肿瘤的采访(转)
- 动态排粪造影:技术、意义与临床...
- 甲型N1H1流感知识介绍
- 健康生活,防“痔”重要
- 《健康报》--腹膜后肿瘤切除后...
- 腹膜后肿瘤患者围手术期的治疗与...
- 直肠癌根治术有哪些保留肛门的方...
- 直肠癌根治术有哪些保留肛门的方...
- 直肠癌根治术有哪些保留肛门的方...
- 结肠癌两次复发后第三次手术得到...
- 大便失禁病人不必再发愁了
- 直肠癌根治术有哪些保留肛门的方...
- 直肠癌根治术有哪些保留肛门的方...
- 直肠癌根治术有哪些保留肛门的方...
- 哪些地方的人容易患结直肠癌?
- 有欲摆脱带假肛袋的病友请加入肠...
- 局部扩散及复发的直肠癌的外科治...
- 大便失禁:一个被人忽视的重要疾...
- 肛门直肠重建术
- 直肠癌的后盆腔脏器切除术(直肠...
- 直肠癌合理的盆腔清扫术
- 预防肠癌 该怎么吃
- 谁该定期做结肠镜
- 溃疡性结肠炎手术治疗完全可以保...
- 隆重推出大肠癌标准的手术治疗方...
- 结肠直肠多处癌仍不要放弃治疗
- 经阴道修补直肠前膨出治疗便秘
- 结直肠癌复发后一定不要放弃治疗
- 结肠癌,饮食预防全方略
- 老年人结直肠癌的特点及治疗
- 肛裂-您了解吗?
- 哪些家族性及遗传性综合征会长结...
- 大肠癌转移到肝脏怎么办?仍要积...
- 肛门直肠功能的检测
- 北京世纪坛医院结直肠肛门外科简...
- 痔治疗新方法-LigaSure...
- 结直肠腺瘤的临床表现
- 肛门癌与肛管癌是怎么一回事?
- 什么是肠易激综合征
- 北京世纪坛医院全面开展腹腔镜肠...
- 侵犯大血管的腹膜后肿瘤的处理经...
- 2009首届世纪坛结直肠肛门病...
- 罗成华主编的《腹膜后肿瘤外科学...
- 腹膜后纤维化的临床表现及处理策...
- 复杂直肠阴道瘘及直肠尿道瘘治疗...
- 北京世纪坛医院结直肠肛门外科处...
- 腹膜后脂肪肉瘤的诊断处理及进展
- 腹膜后恶性淋巴瘤
- 腹膜后脂肪瘤诊断与治疗
- 腹膜后血管滤泡性淋巴结增生,C...
- 腹膜后血管肉瘤
- 腹膜后血管外皮细胞瘤的诊断与治...
- 腹膜后淋巴管瘤的诊断与处理
- 腹膜后平滑肌瘤,平滑肌肉瘤,横...
- 腹膜后纤维组织来源肿瘤的诊断治...
- 腹膜后肿瘤外科手术治疗的原则和...
- 盆部腹膜外肿瘤外科治疗策略
- 腹膜后肿瘤标准治疗方案出台
- 结直肠癌手术中手术后大出血如何...
- 结肠癌直肠癌手术后出现吻合口漏...
- 结直肠癌预后怎样?
- 结直肠癌病人治愈后如何随访?
- 结直肠腺瘤的临床表现
- 结直肠腺瘤需要怎样检查,如何诊...
- 哪些肛肠综合征会长腺瘤
- 结直肠息肉的治疗方法
- 结直肠腺瘤切除后如何复查
- 结直肠类癌的诊断与治疗
- 肛门部各种肿瘤及癌的治疗
- 阑尾肿瘤的诊断与治疗
- 结直肠良性及恶性间质瘤的治疗
- 原发性结直肠恶性淋巴瘤的诊断及...
- 肛管直肠恶性黑色素瘤的诊断与治...
- 成功治愈巨大肛管癌
- 从一例3次因大肠癌手术的病友得...
- 直肠癌问答-健康之路
- 肿瘤是怎样生长出来的?-种子与土壤学说
- 作者:罗成华|发布时间:2009-08-17|浏览量:6071次
摘要 器官特异性肿瘤转移涉及肿瘤细胞与宿主器官特性两大因素;肿瘤细胞在特定器官微血管内滞留、粘附及血管外实质环境的生长三个环节。由P-Selectin、E-Selectin、ICAM、VCAM等粘附分子介导的特定器官微血管内皮细胞,与循环中的肿瘤细胞粘附增强,是决定器官特异性肿瘤转移最复杂、最重要的环节。亲和器官内皮下基质成分的异质性参与瘤细胞的运动,器官实质细胞通过旁分泌因子调节肿瘤细胞生长、胶原酶表达、血管形成等,在器官特异性肿瘤转移中亦具有重要意义。首都医科大学附属北京世纪坛医院结直肠肛门外科罗成华
恶性肿瘤转移是肿瘤病人死亡的主要原因,也是当今肿瘤研究领域的焦点。肿瘤转移过程中,瘤细胞首先脱离原发瘤,侵犯并穿过宿主基质进入循环,存活并到达远处毛细血管床,在那里粘附并穿出血管,进入器官实质,增殖成继发肿瘤。
早在1889年,Paget即提出,器官微环境(“土壤”)可影响特定肿瘤细胞(“种子”)的种植、侵袭、存活、生长。肿瘤转移早期常呈现特异脏器亲合性,如结肠癌易转移到肝脏,肺癌易转移到骨、肾上腺和脑,前列腺癌易转移到骨。众多肿瘤转移模型采用放射标记肿瘤细胞,观察到肿瘤细胞到达许多器官的微血管中,但实际上只在特定器官生长成转移瘤[1-3]。所以,肿瘤转移方式无法仅用机械性或解剖性因素所解释。
器官特异性肿瘤转移的详细机制目前尚不很清楚,决定于肿瘤细胞的特性及宿主器官特性两大因素。目前认为可能有三种机制解释转移的器官特异性:①瘤细胞在特定器官的毛细血管内滞留;②转移的瘤细胞对靶器官中内皮细胞的特殊粘附;③靶器官内产生的因子调节瘤细胞生长。本文重点综述宿主器官特性在恶性肿瘤特异性转移中的作用。
器官微血管内皮细胞在特异性肿瘤转移中的作用
有人证实肿瘤转移过程中,瘤细胞只与微血管内皮细胞粘附,而不与大血管内皮细胞粘附。微血管内皮细胞在表面结构、生化及功能上具有异质性,为探讨肿瘤转移器官特异性的机制提供了线索。
继Auerbach等发现畸胎瘤、肝癌、膀胱癌细胞对特定器官来源的EC的优先粘附后,Pauli、Zetter等进一步揭示激活的EC参与肿瘤的器官特异性转移,不同器官来源的血管内皮细胞表面在结构和功能上可能并不相同,而肿瘤细胞可以识别这种差异,循环中的恶性细胞与特定器官微血管内皮细胞的粘附是决定器官特异性转移最复杂、最重要的环节。
内皮细胞可表达众多的细胞粘附分子,部位特异性转移与血中瘤细胞识别及粘附靶器官微血管此类分子,并启动出血管过程密切相关。这些分子包括:
ICAM-1即细胞间粘附分子-1,是白细胞功能抗原(LFA-1)的配体。VCAM-1是整合素(integrins)VLA-4在内皮细胞上的配体,有实验显示黑色素瘤细胞系与活化的脐静脉内皮细胞通过VLA-4/VCAM-1相互作用而结合。
选择素(selectin)是唾液酸Lewis的受体E-selectin即E-选择素,是一种内皮细胞选择素,可通过识别瘤细胞上的碳水化合物结构,介导结肠癌细胞系与活化内皮细胞体外结合。胰腺癌细胞系与内皮细胞结合可通过上调内皮细胞上的E-selectin而增强。P-selectin即P-选择素,是另一种内皮细胞选择素,可与不同种类瘤细胞(乳腺、结肠、肺)结合。
尚发现有肺特异性内皮细胞粘附分子(Lu-ECAM-1),被证实可促进肺转移性哺乳动物黑色素瘤细胞的选择性粘附。
内皮细胞上的粘附分子随解剖部位不同而不同。血管内皮细胞产生的独特的表面粘附分子的表达并不受细胞因子的影响,组织特异的细胞外基质却可调节其表达,这种调节在器官特异性的肿瘤细胞与内皮细胞的粘附中可能起重要作用。
通过阻断肿瘤细胞与内皮下基质相互作用的粘附分子,可抑制该细胞与内皮细胞间结合。细胞外基质调节微血管内皮细胞表面分子表达的数量差异(而非质量差异),进而决定瘤细胞与内皮细胞粘附的器官差异。至今尚未发现特异分子或分子群单独或仅仅决定肿瘤转移的器官过程,似乎不同分子的排列方式综合导致器官特异性转移发生。许多不同组织学类型的肿瘤细胞可能以相同的机制及分子与特定器官内皮细胞粘附。
内皮下基质在器官特异性肿瘤转移中的作用
内皮下基质(subendothelial matrix,SEM,也即胞外基质,ECM)的主要成分包括胶原、层粘连蛋白(laminin LN)、纤维粘连蛋白(fibronectin FN)及蛋白多糖,其中胶原的种类可因器官的不同而有所差异。一旦肿瘤细胞与EC形成稳固的粘附结合,就可通过诱导EC回缩或分泌蛋白酶损伤EC,使肿瘤细胞离开血管腔,侵入内皮下基质。
肿瘤细胞同样显示出与靶器官的SEM特异性粘附。亲和器官的细胞外基质对于转移的肿瘤细胞具有某种选择性,这种选择可能与不同器官细胞外成分具有异质性有关,亲和器官的内皮下基质可诱导肿瘤细胞产生特异的整合素受体,而表达特异受体的肿瘤细胞同样可使细胞外基质发生相应的改变。有证实肿瘤细胞上可表达整合素受体VLA-6,特异性识别基底膜上的层粘连蛋白,a6b4亦识别细胞外基质层粘连蛋白及加里宁素(Kalinin),avb3识别玻璃体结合蛋白(Vitronectin)。
一般说来,Fn与Fn受体的结合阻碍了肿瘤细胞的解离和移动,而Ln与Ln受体结合促进肿瘤细胞移动。
有人发现层粘连蛋白及肝素硫酸蛋白多糖可调节基因表达及肿瘤生长。用肺及肝细胞外基质提取物及肺转移瘤细胞系,已发现只有肺基质产生诱导肺转移瘤细胞系游走的分子。肝细胞外基质通过诱导结肠癌细胞自分泌生长因子及其受体,而选择性刺激肝转移潜能细胞增殖
器官旁分泌生长调节对器官特异性肿瘤转移的影响
肿瘤细胞到达其特定器官土壤后,必须增殖并在这个新环境中生长,才能形成转移瘤。除器官微血管内皮细胞、内皮下基质外,器官实质的旁分泌刺激是决定器官特异性肿瘤转移的因素之一。
将肿瘤细胞直接植入组织进行实验,可避开内皮细胞及内皮下基质的影响,直接观察器官实质环境对肿瘤的影响。器官微环境对肿瘤细胞的影响可概括为下述几个方面:
器官实质环境对肿瘤细胞生长的影响
众多实验均证实,体外靶器官条件性培养环境对肿瘤细胞的生长具有直接促进作用,而非靶器官条件性培养环境则无促进肿瘤细胞生长的作用。器官微环境因素尚选择性影响结肠癌肝转移过程中瘤细胞亚克隆的存活及生长。
器官微环境对肿瘤细胞胶原酶表达的影响
人类肿瘤细胞的IV型胶原酶表达及活性受特定组织及器官产生的激酶的影响。如人类结肠癌细胞(HCC),被种植到裸鼠皮下时分泌低浓度的IV型胶原酶,而同样细胞被植入结肠壁生长时则产生高水平的IV型胶原酶用肾细胞癌(HRCC)做类似的实验得到同样的结果直接影响HCC或HRCC细胞产生IV型胶原酶的是器官特异性成纤维细胞,此结论为HCC或HRCC细胞与取自鼠异位(皮下)或常位(结肠或肾)组织的成纤维细胞共同培养所得。皮肤成纤维细胞对IV型胶原酶表达的抑制与b干扰素(IFNb)的产生有关IFNb(以及作用稍弱的INFa)下调HRCC细胞中IV型胶原酶的表达免疫染色揭示IFNb出现在裸鼠皮下角质细胞及皮肤成纤维细胞中,但不出现在肾细胞中
器官微环境对肿瘤血管形成的影响
许多细胞因子及血管因子,刺激(如bFGF及VEGF)或抑制(如IFNB、血小板刺激素及金属蛋白酶组织抑制剂)血管生成者,出现于不同组织可调节肿瘤血管形成故组织微环境强烈影响血管生成。
HRCC被移到皮下则生长慢,血管少,不转移;而移植到肾内则生长快,血管丰富,高度转移性,肾内肿瘤表达的基础成纤维细胞生长因子(bFGF)mRNA较皮下(或培养中)者高20倍,蛋白水平进一步验证该结果,故这种部位依赖性血管生成差异系由于bFGF表达水平差异所致。IFNb及INFa也在mRNA及蛋白水平上以剂量依赖方式下调bFGF表达,故它们调节血管增生是通过bFGF实现的。
将易于局部侵犯及转移的纤维肉瘤细胞系植入同源鼠皮下结缔组织或骨骼肌中,肿瘤不向宿主内脏转移,而植入肝、肾中时则2周内转移至许多器官,可能系瘤细胞易于穿透肝、肾微血管壁至血管腔之故,亦可能与血管形成差异有关。
器官微环境对肿瘤细胞化疗敏感性的影响
组织微环境可影响转移灶对化疗的反应。如在妇女乳腺癌,淋巴及皮肤转移癌比肺及骨转移癌对一些化疗药更敏感,是否与肿瘤特异性器官转移有关?尚待研究。
器官微环境对肿瘤细胞的影响的机理,尚不完全清楚。有实验表明,转移的癌细胞可以对其来源组织或有转移特异性的器官内正常细胞产生的某些生长因子(growth factor,GF)起反应。
肿瘤细胞器官特异性转移的完成是与在该器官中存在着适宜的GFs相关的,这种适宜的GFs与原发瘤所在组织产生的相关正常细胞调节的GFs相似。已发现宿主器官产生的旁分泌因子,选择性刺激特定肿瘤细胞生长,比如,具有肺或卵巢转移能力的哺乳动物黑色素瘤细胞亚系,在限血清培养媒介中,细胞生长分别地受靶器官组织来源的非透析性因子的刺激。可能在早期转移瘤进展中旁分泌机制激活,转移细胞对旁分泌生长因子及抑制因子的反应,因因子在不同器官或组织的不同表达而不同,可决定转移特异性。在许多人类和动物肿瘤模型系统均证明,从肺组织条件培养液中分离的主要旁分泌生长因子(LDGF-1)属于转铁蛋白或转铁蛋白样糖蛋白,可特异性刺激具有肺或脑转移能力的细胞亚群的生长[15-16],有人发现巨噬细胞集落刺激因子(M-CSF)的抗肿瘤转移的作用,为特定器官微环境所特有,对肿瘤转移具有选择性
除了器官特异性生长刺激因子外,器官特异性肿瘤生长抑制因子也决定着转移的亲器官性。肾的条件培养液可抑制许多无肾转移潜能的肿瘤细胞生长,其中最有效成分便是TGF-b。
然而,靶器官对肿瘤细胞的生刺激作用并非见于每一转移体系,具有不同器官转移特性的恶性畸胎瘤细胞并非对这些器官条件性培养基反应不同,一些黑色素瘤细胞株的肺转移潜能并非总是与在肺组织碎片共同培养中的生长能力相吻合,这些现象进一步表明器官旁分泌机制不是器官特异性肿瘤转移的决定性因素。
TA的其他文章: