脊髓损伤药物治疗2

3．5.中药及其它药物北京地坛医院骨科张强

（1）人参 实验研究表明^[14]在体外培养的神经元应用人参皂甙Rb1和Rg1治疗，对脊髓神经元有保护作用，减轻谷氨酸盐和红藻氨酸引起的兴奋毒性作用，也可以减弱氧自由基引起的氧化应激反应。人参皂甙治疗SCI的机制可能与以下几点有关：（1）强心、增加心输出量、扩张血管、降低总外周阻力、改善微循环及组织能量代谢。（2）提高组织抗缺氧能力。（3）抑制血小板聚集影响PGs代谢，降低TXA2/PGI2比值。（4）具有Ca²⁺拮抗作用,理想的剂量是20-40mM。（2）丹参 具有改善微循环、抑制结缔组织增生、保护脊髓神经元和神经纤维和促进组织修复、再生等作用，可减轻脊髓的继发性损害程度^[15]。静脉滴注10～20ml/d，7～10天。（3）三七 研究表明能减轻脊髓损伤的病理形态变化，具有调节微循环和减轻继发性病理损害的作用，并对白质的存活创造了条件，抑制自由基的产生 ^[16]。（4）其它药物：1.血小板活化因子：改善脊髓组织的血流量，减轻脊髓组织的继发性损害，代表药物为银杏苦内酯。2.利尿脱水剂：排出损伤组织中过多的细胞外液，减轻脊髓水肿。(1)20%甘露醇:静脉给药每次1～3g/kg，每隔4～6小时1次,连续数日。切忌加大剂量，目前常用量为125ml/次，否则副作用大大增加。(2)30%尿素:静脉给药10～15mg/kg ，每隔2～3小时1次，连续数日后改用口服利尿药。3.改善微环境药物有：东莨菪碱。静脉、肌肉都可给药，每次0.3mg，每3～4小时1次，伤后6小时内给药，效果较好，可持续2～3日。4.抗脂质过氧化反应剂：抗氧化和自由基清除剂如：维生素E，超氧化物歧化酶，别嘌呤醇，聚乙烯二醇。5.二甲基亚砜：对脊髓损伤有保护作用，它的作用包括利尿、血管扩张和抗炎、自由基清除、抑制血小板凝集、阻止钙通道、促进神经纤维再生。3.弥可保(甲钴胺Mecobalamine)为L 型Methycobal,系血液、脊髓液中的辅酶VB12及甲钴胺制剂。与其他B12相比，对神经组织具有良好的传递性；通过对甲基转换反应，促进核酸、蛋白、脂质代谢，增加DNA 、RNA和髓鞘脂质卵磷脂的合成，有利于损伤神经组织的修复；改善神经组织的代谢，促进轴索及其蛋白质的合成，保持轴索的功能。抑制神经组织异常兴奋性的传导。500µg口服，3次/d，或500µg/d，静脉或肌肉注射, 1个月为1疗程。最近也有报道Atorvastatin, 阿托伐他汀, , Minocycline, 米诺环素, 治疗脊髓损伤。

4 动物实验有应用前景的药物

4．1. 神经营养因子转基因治疗

神经营养因子都是蛋白质不能通过血脑屏障，需要很长时间才能释放到中枢神经系统。为了克服这一困难人们发明了基因修饰细胞如：成纤维细胞和星形胶质细胞，使它们能够分泌神经营养因子，然后将这些细胞注射或用胶原基质包埋移植到中枢神经系统。应用这一技术可以增加损伤脊髓NGF水平，促进感觉、运动和去甲肾上腺素能神经纤维的生长。最近的研究表明应用基因修饰的NT-3分泌细胞治疗成年大鼠脊髓损伤，可以恢复部分运动功能。再生轴索生长通过了损伤残留是脊髓灰质区，这种基因修饰的细胞也可以促进损伤后数月脊髓神经的再生。另外，也可以应用病人自身皮肤成纤维细胞基因修饰后治疗脊髓损伤，尽管这些细胞的生长和转移需要大约2个月。大鼠成纤维细胞也可以在脊髓中表达人NGF并显示出良好的治疗作用^{[17，18，19]}。

4．2.兴奋性氨基酸拮抗剂

兴奋性氨基酸在脊髓损伤后释放而造成的神经毒作用，是ASCI后脊髓继发性损伤的重要机制之一。NMDA的竞争性拮抗剂DAPT和非竞争性拮抗剂美沙芬、氯胺酮、MK-801等在实验性脊髓损伤治疗中有显著的治疗效果，能明显减轻组织水肿和损害，促进神经功能的恢复。但氯胺酮、MK-801等有较强的副作用，如抑制呼吸、升压反射等，临床应用受到限制；另一些药物如镁剂、美沙芬等较为安全。Ollesa等^[20]报道NBQX可以快速和选择性诱导上调成纤维生长因子(FGF2)的mRNA水平。NBQX对神经元的保护作用已被多数学者肯定，认为作用优于MK-801，并极有可能应用于临床。研究表明细胞外谷氨酸增加常在损伤后1~2小时，所以兴奋性氨基酸拮抗剂临床应用必须在损伤后1~2小时。

4．3.一氧化氮合成酶抑制剂

　NO由一氧化氮合成酶催化左旋精氨酸（LNAME），具有重要的生理调节功能，主要包括：血管舒张、神经信息的传递和细胞毒作用。病理状态下NO具有神经毒性^[21]，实验表明NO可能参与了继发性脊髓损伤的过程，应用NOS抑制剂亚硝基左旋精氨酸甲酯蛛网膜下腔注射，适当的剂量可明显减少神经元的死亡数目，减轻继发性损伤。但也有实验表明大剂量的LNAME持续抑制了NO的释放，可导致脊髓严重缺血，加重功能损害。

4．4. 细胞外基质（ECM）复合物

    正常情况下发现ECM中的几种分子可以为局部创造良好的神经再生微环境，引导成纤维细胞、雪旺氏细胞和巨噬细胞迁徙到损伤脊髓部位。另外，胶质瘢痕中的星形胶质细胞也能成为ECM的沉积物。例如，雪旺氏细胞能够合成和分泌海带氨酸调节神经再生，肝素硫酸盐蛋白葡萄糖、Ⅳ型胶原和周围轴索髓鞘磷脂单位都是基底层的组成部分。这些细胞形成轴索髓鞘和髓磷脂的能力完全依靠基底层的沉积，如果这一过程被阻止，被形成ECM复合物的条件所破坏，就不能形成髓磷脂，表明ECM蛋白能够加强神经再生^[22]。

4．5.腺苷

腺苷能阻断EAA神经细胞毒性作用，大量的实验已证实腺苷是中枢神经系统内一种突触传递以及神经元活动的抑制性调节因子。腺苷对脊髓损伤保护作用可能的机制有：(1)抑制兴奋性氨基酸释放，从而降低ＥＡＡ造成的兴奋性毒性损伤。(2)抑制Ca²⁺的过度内流。(3)抑制单胺类递质的释放。(4)扩张血管，增强脊髓血流。(5)抑制NO的产生^[23]。

4．6.抗凋亡治疗

Yukawa^[24]通过TUNEL和DNA蛋白提取证实Adv-Bcl-2基因转移NSC-19培养的细胞，在体内和体外均能减少脊髓神经细胞的凋亡。另外的报道证明应用凋亡的调节治疗中枢神经损伤迟发性凋亡有效，应用caspase抑制剂即激活的模仿酮肽，通过组织病理检查和BBB评分表明这种酮肽caspase抑制剂能促进大鼠脊髓损伤后的功能恢复，减轻组织损伤。还有学者报道具有抑制免疫力的药物如：环孢霉素、FK506可减轻继发性损伤。FK-506抑制钙调磷酸酶活性，FK506治疗组caspase-3活性明显减低，有利于脊髓损伤的功能恢复^[14，25]。

4．7.T细胞疫苗接种

以前的研究标明大鼠和小鼠对抗中枢神经系统有髓的轴索损伤时主要依靠T细胞介导的免疫应答反应。Schwartz^[26]报道髓磷脂碱蛋白作为自体抗原，并用髓磷脂碱蛋白来源的蛋白肽替代T细胞抗原受体结合位点的氨基酸，通过改变肽配基免疫法治疗脊髓损伤能明显改善运动功能，证明了T细胞疫苗接种的可行性，这种抗体介导的快速的T细胞反应，不仅能激活和促进生理治疗反应，而且能够激发运动细胞介导的对损伤有益的反应，如产生各种神经营养因子和细胞因子,进行自我修复^[27]。

4．8.二甲胺四环素和促红细胞生成素

二甲胺四环素是一种四环素类的抗生素通常用于治疗痤疮，在动物缺血、神经退变和创伤模型中发现有神经保护作用，在小鼠脊髓挤压上的动物模型中系统应用二甲胺四环素发现能明显增加动物的存活率减少继发性损伤，改善运动功能测试的结果。促红细胞生成素通常在选择外科手术前用于促进患者红细胞的产生，也发现有明显的神经保护特性，在神经元和胶质细胞中发现了促红细胞生成素和它的受体，并且它是由于肾脏对缺氧反应而产生的，人们也立即想到了研究它在脑缺氧、脊髓缺氧、最后是脊髓损伤中起的潜在作用。在大鼠脊髓挤压和挫伤的脊髓损伤模型中，脊髓损伤后立即应用单一次系统剂量的促红细胞生成素，结果表明显著减轻损伤部位的继发性损伤，并能明显改善运动功能^[28，29]。

4．9生长抑制因子

    研究表明生长抑制因子与中枢神经系统的少突胶质细胞和髓磷脂有关，这一观点是在2001年发现和描述Nogo受体时提出^［30］。这些惊人的发现表明许多轴索再生分子抑制剂存在于在损伤的中枢神经系统内，通过它们作用的共同途径（例如Nogo受体）可以采用靶向治疗方法。成年大鼠脊髓损伤后将IN-1抗体注射到脑脊液，能够促进皮质脊髓束生长，改善运动功能^[31]。

不管是胶质细胞瘢痕和坏死囊腔还是中枢神经系统内的髓磷脂抑制抗原，大多数都与轴索再生有关，同时也存在着一些争论，有一些证据支持中枢神经系统髓磷脂在没有胶质瘢痕存在的情况下能促进轴索再生。星形胶质细胞组成的大量胶质瘢痕，除了形成轴索再生的物理障碍以外，还可以表达一些生长抑制分子例如：硫酸软骨素蛋白多糖^[32]。脊髓损伤后这些酶降解后的蛋白多糖也可以促进轴索再生或发芽，和软骨素酶ABC的作用一样^[33]。

4．10.炎症抑制剂

血小板激活因子拮抗剂；明显减轻组织水肿及钠离子的含量。7.炎症前体（例如TGF－a，IL-6）和抗炎细胞因子（例如IL-10）。都有神经保护作用，根据脊髓损伤不同阶段作用不同^[34，35]。

综上所述治疗脊髓损伤药物较多，有些已试用于临床，部分治疗药物尚处在动物实验阶段，各种治疗方法都有其适应症、禁忌症和并发症，应根据其作用特点由那些有经验的脊柱外科医生谨慎选择使用才能发挥应有的作用。尽管临床和实验研究的早期结果显示，药物治疗脊髓损伤是有希望的，但脊髓损伤治疗的道路还很漫长，相信随着分子生物学和现代科技进步，人们将创造出更多确实有效的药物治疗脊髓损伤的方法。