男性不育症的药物治疗

一、特异性激素治疗  北京大学人民医院男科白文俊

    对导致不育的内分泌性疾病有效。特异性激素治疗的目标是逆转已明确的病理生理异常，而经验性激素治疗的目标不确切，或疗效未经证实。

1.高催乳素血症-男性正常的催乳素水平，有助于维持睾丸内高水平的睾酮，并影响附属性腺的生长和分泌。高催乳素血症可干扰GnRH的周期性释放，消除促性腺激素的脉冲式分泌。如果腺瘤在影像检查中显像，则可采取经蝶窦腺瘤切除术。如腺瘤不显像，可用溴隐停（5mg-10mg/日）治疗。以恢复垂体激素的平衡。

2.甲状腺功能低下-甲状腺激素的过高或过低，均会影响精子生成。调查报告称，甲状腺功能障碍导致的不育症占总病因的0.5%，但治疗效果非常好。补充过少的甲状腺激素，或去除过多的甲状腺激素，对治疗不育症均有效。由于该病的临床表现突出，因而在不育症检查中，无需常规行甲状腺检查。

3.先天性肾上腺发育不全（Congenital adrenal hyperplasia）-大多数情况下，是21-羟化酶的缺乏，皮质醇产生不足。由于雄激素过多，抑制垂体促性腺激素的分泌，使睾丸成熟障碍。该病罕见，常表现青春期提前，应进行细致的实验室检察。无论男女，该病及其相伴的不育症，均以皮质激素治疗。

4.睾酮过多或缺乏-Kallmann综合征患者缺乏GnRH，不足以维持正常的垂体功能。该病伴发的不育症，可以hCG（1000U-2000U，3次/周）和重组FSH（75U，2次/周），替代LH和FSH治疗，效果极好。也可以用移动泵，以脉冲方式注射GnRH（25ng-50ng/kg/2h）。垂体疾病伴发的睾丸功能不全，对GnRH治疗反应不佳，而对hCG和人绝经期促性腺激素的治疗反应好。生殖性类无睾综合征或单纯LH缺乏患者，对hCG单独治疗的反应好。一般在治疗启动后9-12个月，精液中可见到精子。由于注射治疗疗程长，方案复杂，费用较高，因而建议冻存活动精子。合成甾体是造成睾丸功能不全常见的，未被广泛认识的原因。外源性睾酮及其代谢物过多，能抑制垂体-性腺轴的功能和精子生成。作为第一步，患者应停止使用激素，使激素平衡恢复正常。二线治疗是用hCG和FSH，对睾丸进行刺激，用法类似于Kallmann综合征。

二、经验性药物治疗

    至少有25%的不育者，难以明确病因。由于这些患者的病理生理学异常不确切，因而称为特发性不育症。还有一类患者，虽然不育的病因已明确，但尚无特效疗法。上述两类患者，均是经验性内科治疗的适应症。经验性内科治疗是纠正不确切的病理状态，或其疗效未经证实。有鉴于此，重要的是制订治疗的时间限度，以确定患者何时终止经验性治疗，改用其它疗法。

1. 枸橼酸克罗米酚                                                 

    枸橼酸克罗米酚是一种合成的非甾体药物，与雌激素竞争性结合下丘脑和垂体的雌激素受体。它可阻断正常低水平雌激素对下丘脑和垂体的抑制作用，增加GnRH、LH和FSH的释放，最终使睾酮合成和精子生成功能增强。克罗米酚治疗主要针对特发性少精子症，对精子活动力低下者效果欠佳。剂量是连续服用（12.5mg-50mg/d）或每月停5天。在治疗中，每2周-4周复查一次血促性腺激素和睾酮水平，以调整药物剂量，控制睾酮在正常水平内。睾酮水平高于正常，会影响精液质量。如果精液质量在6个月的治疗观察期内无改善，则应终止治疗。自1964年以来，尽管已有30份有关克罗米酚的研究报告发表，但对照研究很少。一般来说，声称克罗米酚效果与安慰剂相当的报告，与表明其能改善精子密度和妊娠率的报告一样多。还有研究报告，克罗米酚治疗能降低精子密度。

2. 托马西酚                                                      

    托马西酚常被用于女性转移性乳腺癌的治疗。该药也是抗雌激素制剂，作用与克罗米酚类似，但其雌激素样作用低于后者。托马西酚的适应症也是特发性少精症，剂量是10mg-15mg，每日2次，连续3个月-6个月。治疗开始后，每2周-4周检测1次血睾酮、LH和FSH水平。治疗后3个月及以后定期检查精液常规。

3. 激肽释放酶                                                         

    激肽释放酶-激肽系统涉及组织增殖，凝血机制和补体系统。该系统的成员也存在于男性生殖道分泌液中，可能参与精子活动的诱导和精子生成的刺激。激肽释放酶是一种胰源性酶，可以催化激肽原变为激肽。激肽释放酶用于特发性少精症的目的是增加精子代谢和睾丸血流，刺激附属性腺的分泌。在欧洲，猪胰激肽释放酶（600IU/天）已被用于治疗精子活动力低下。近期报告的一项对照性临床研究（90例）结果显示，激肽释放酶治疗组患者的精子密度、精子活动力和精子前向运动，均显著改善。治疗组的妊娠率可达38%，高于对照组的16%。

4. 抗氧化治疗                                                     

    有证据表明，40%的不育者生殖道内的活性氧水平增高。这些活性氧（OH，O₂根和过氧化氢）能导致脂质过氧化反应，损害精子膜。清除活性氧的治疗可以保护精子，免受氧化损害。谷胱甘肽600mg/天，连续3个月-6个月；或维生素E，400U-1200U/天。抗氧化治疗对精浆活性氧水平增高的不育者有利。

5. 生长激素                                                      

    不断有证据显示，生长激素-诱导型胰岛素样生长因子-1，对精子生成可能有重要的调节作用。近期在欧洲进行的生长激素治疗不育症研究中，精子成熟停滞和无精子症患者的精液中均出现了可计数的精子。生长激素或其释放因子，可能成为少精症有效的新疗法。