β-受体阻滞剂临床应用（二）

β-受体阻滞剂的药理作用

    1．受体选择性   也称心脏选择性作用。β受体分布于全身脏器血管系统，中枢β受体兴奋时，心率加快，肾交感神经冲动增加，尿钠减少；突触前膜β受体兴奋时，可使血压升高。突触后膜β受体包括心脏β受体和血管β受体。肠道、心房和心室以β₁受体为主，左心室的β₂受体占全部β受体的1/4；心脏β受体兴奋时，使心率加快，心肌收缩力增强；肠道β受体兴奋时，肠道松弛。血管床、支气管、子宫和胰岛等部位的β受体，以β₂受体为主，当β₂受体兴奋时，支气管和血管床扩张，子宫松弛，胰岛素分泌增加。β受体经典地被分为心肌内的β₁受体和支气管及血管平滑肌上的β₂受体，目前对某些β受体尚难分类。近年研究表明，β₂受体与腺苷酸环化酶的偶联效率高于β₁受体，但由于β₁在数目上比β₂高4倍，且最重要的心脏神经递质?去甲肾上腺素与β₁的亲和力是β₂受体的30～50倍，因此调节正常心肌收缩力的主要受体是β₁受体。位于细胞膜上的β受体是腺苷酸环化酶系统的一部分。它们与鸟苷酸调节蛋白（G）共同组成腺苷酸环化酶系统（RGC复合体：受体G蛋白?腺苷酸环化酶）。动物离体心房和离体气管试验表明普拉洛尔、阿替洛尔、美托洛尔等对心房肌的效应比对气管平滑肌的效应强10～100倍，故它们为选择性β₁受体阻断剂。非选择性β受体阻断剂如普萘洛尔对不同部位的β₁ 、β₂受体的作用无选择性，故称之为非选择性β受体阻断剂，它还可以增强胰岛素的降血糖作用和延缓血糖的恢复，并可致外周血管痉挛，这些不良反应都与β₂受体阻断有关；而β₁受体选择性阻断却不同，阿替洛尔没有增强胰岛素降血糖和延缓血糖恢复的作用，普拉洛尔的肢端动脉痉挛反应较普萘洛尔为少。青岛大学医学院附属医院心血管内科陈清启

   （1）心血管系统：在整体动物，β-受体阻滞剂的作用也取决于机体去甲肾上腺素能神经张力以及对β-受体亚型的选择性。例如，它对正常人休息时心脏的作用较弱，当心脏交感神经张力增高时（如运动或病理情况），对心脏的抑制作用明显。主要由于阻断心脏β₁ 受体，可使心率减慢，心肌收缩力减弱，心排出量减少，心肌耗氧量下降，血压略降。β-受体阻滞药还能延缓心房和房室结的传导，延长心电图的P-R间期（房室传导时间）。非选择性β-受体阻滞剂普萘洛尔，其对血管β₂  受体也有阻断作用，加上心脏功能受到抑制，反射地兴奋交感神经引起血管收缩和外周阻力增加，肝肾和骨骼肌等血流量减少。在犬和人（包括冠心病病人）都发现普萘洛尔能使冠状血管血流量降低。

   （2）支气管平滑肌：支气管的β₂受体激动时使支气管平滑肌松弛，β-受体阻滞剂则使之收缩而增加呼吸道阻力，但这种作用较弱，对正常人影响较少，只有在支气管哮喘或慢性阻塞性肺疾病的患者，有时可诱发或加重哮喘的急性发作。选择性β₁受体阻断药的此作用较弱。

   （3）代谢：一般认为人类脂肪的分解主要与激动 β_{1 ，} β₃ 受体有关，而肝糖原的分解与激动α₁  和β₂受体有关。因此，β-受体阻滞剂可抑制交感神经兴奋所引起的脂肪分解，当 β受体阻滞药与α受体阻滞剂合用时则可拮抗肾上腺素的升高血糖的作用。普萘洛尔并不影响正常人的血糖水平，也不影响胰岛素的降低血糖作用，但能延缓用胰岛素后血糖水平的恢复。这可能是其抑制了低血糖引起儿茶酚胺释放所致的糖原分解。β-受体阻滞剂往往会掩盖了低血糖症状如心悸等，从而延误了低血糖的及时察觉。值得注意的是，甲状腺功能亢进时，β-受体阻滞药不仅可以对抗机体对儿茶酚胺的敏感性增高，而且也可抑制甲状腺素（T₄）转变为三碘甲状腺原氨酸（T₃）的过程，可有效控制甲亢的症状。

   （4）肾素：β-受体阻滞剂通过阻断肾小球旁器细胞的β₁受体而抑制肾素的释放，这可能是其降血压作用原因之一。

   2．内源性拟交感活性（ISA）  有些β肾上腺素受体阻滞剂与β受体结合后除能阻断受体外，对β受体具有部分激动作用，称为内在拟交感活性（ intrinsic sympathomimetic activity,ISA）。在交感神经张力很低的情况下，某些β受体阻断剂，如氧烯洛尔、吲哚洛尔、醋丁洛尔等具有部分内源性交感激动活性。其激动过程缓慢而弱，远低于纯激动剂，如吲哚洛尔的部分激动作用足以抗衡静息时阻断交感神经冲动所引起的心脏抑制作用，而在运动时交感神经活动增加，β阻断作用表现得较强，于是ISA就显示不出来。若对实验动物预先给予利血平以耗竭体内儿茶酚胺，使药物的β受体阻断作用无从发挥，这时再用β-受体阻滞药，如该药具有ISA,其激动β受体的作用便可以表现出来，可致心率加速，心排出量增加等。ISA较强的药物在临床应用时，其抑制心肌收缩力，减慢心率和收缩支气管作用一般较不具ISA的药物为弱。β受体阻断剂的拟交感活性见表2-1。

   3．膜稳定作用   一些β受体阻断剂具有局部麻醉作用，例如：普萘洛尔、醋丁洛尔等，在电生理研究中表现为奎尼丁样稳定心肌细胞电位作用，即膜稳定效应。表现为抑制细胞膜上钠离子运转，降低0相上升速度，而对静息电位和动作电位时间无影响。膜稳定作用与β受体阻断剂作用及治疗作用无关，其主要临床意义仅在于局部滴眼用以治疗青光眼时，局部麻醉作用成为不良反应。因此不具膜稳定作用且β受体阻断较强的噻吗洛尔就成为适宜的治疗青光眼的滴眼剂。