动脉粥样硬化危险因素(1)

                   主要危险因素

（一）血脂代谢紊乱  目前认为脂代谢异常与AS关系最为密切,较公认与AS有关的是:高胆固醇、高LDL及低HDL,甘油三脂可能也对AS的发展有重要促进作用,而最近较多的研究揭示Lp(a)也是AS一个独立的危险因素。近年有关研究的最大进展是:不仅证实血脂异常的危害,大量研究还证实降脂的确切效益,如有名的4s试验,普伐它汀试验等。青岛大学医学院附属医院心血管内科陈清启

1.LDL  流行病学研究发现,LDL胆固醇是与AS危险性最强烈相关的一个因素,LDL每1%的差异可导致AS危险性的2%~3%的变化。LDL通过参与粥样硬化斑块的形成而参与AS形成。NECPATPⅡ将LDL危险性分类为:高危LDL≥160mg/dl(≥4.14mmol/L),临界升高LDL.130~159mg/dl(3.37~4.12mmol/L),理想值应<130mg/dl(<3.37mmol/L)。LDL随年龄和体重的增加,及高饱和脂肪酸和胆固醇摄入而增加,LDL受体活性的缺乏可致原发性高胆固醇血症(家族性高胆固醇血症)。该类病人血胆固醇水平可几倍于正常人且有早年即发生的严重动脉粥样硬化。某些apoB和apoE变异体对LDL受体亲和力下降也可致高胆固醇血症。严重的遗传代谢缺陷所致高胆固醇血症较少,脂代谢异常可继发于其它疾病如糖尿病,甲状腺功能低下,阻塞性肝病,肾病综合症,慢性肾功衰竭,但大多数高胆固醇血症仍与生活方式有关。降低LDL,尤其是他汀类药物的应用可以明显改善预后, 他汀类药物的良好效益,可能尚有降脂以外的机制。

2.HDL  HDL胆固醇与AS危险成强烈负相关,HDL每下降1mg/dl(0.03mmol/L),冠心病事件的相对危险性增加2%~3%,且这种关系无性别差异。在无症状的人和已确定的冠状动脉疾病患者之间也无差异。HDL与胆固醇由循环向肝脏逆转运有关,从而具有抗粥样硬化作用。HDL-胆固醇水平<35mg/dl(<0.91mmol/L)被认为是一个独立的CHD的危险因素。HDL主要受家族史和某些生活方式的影响(吸烟,肥胖,少活动),由于改善脂代谢药及生活方式的改善常同时影响多种脂质,因而要证明单独升高HDL能独立降低CHD危险是比较困难的，目前通过药物干预的方法来升高HDL，没有出现人们所希望的那样降低CHD的风险。

3.甘油三脂  甘油三脂与AS的关系尚未取得公认一致的看法,由于甘油三脂的测定受多种因素影响,从而影响了二者关系的观察。(1)甘油三脂的测定重复性差;(2)甘油三脂与HDL代谢的密切相关性可能导致在多变量分析中,对甘油三脂与AS关系的低估。但越来越多证据表明甘油三脂对冠状疾病的发生有重要促进作用,高甘油三脂血症可能通过以下几种机制参与CHD的发病：①增加凝血活性;②餐后脂血症;③降低HDL; ④致向心性肥胖和胰岛素抵抗;⑤增加小分子LDL。总的来看甘油三脂对AS的影响可能是条件性的。

4.LP(a)  近年多个研究发现LP(a)与CHD发病有关。Baldassarre等发现增高的LP(a)是使颈动脉增厚的独立危险因素,继而也增加脑血管事件的危险。Durrington认为LP(a)与CVD发生危险性增加有关,且独立于其它脂蛋白及危险因素。不同种族中血LP(a)差异较大,LP(a)>25~30mg/dl(>250~300mg/L)被认为是明显的CVD危险因素,但同一个体其一生的血中浓度非常稳定，在生理状态下和血管内皮及其他组织损伤修复有关。LP(a)与血纤维蛋白溶酶原高度同源,因而可通过竞争性抑制纤维而促进AS形成^[8]。LP(a)也显示出抑制转化生长因子(TGF-β)的纤溶活性。

(二)高血压  高血压是动脉粥样硬化性心脏病的重要相关因素,可加速AS的形成，使CHD危险增加2~3倍。循环系统的高压力可能是AS形成的始动环节，它使动脉内皮细胞损伤，通透性增加，进而血脂成份及其它致AS的物质沉积于血管内皮下，AS得以形成和发展。1990年Macmahon等发现舒张压力(DBP)>105mmHg危险性增加4倍,而MRFIT研究则更强调收缩压(SBP)较DBP与CHD、中风和死亡的关系更密切。高血压可促发所有重要的心血管病的发生,包括心力衰竭、脑卒中、CHD、肾衰和周围动脉病。而CHD是高血压最常见最致命的后果之一。高血压与CVD的关系是明显的持续的,血压越高,危险越大。目前并无证据表明DBP对心血管的影响大于SBP,且在DBP不超过90mmHg的人群,所有年龄组CVD的危险均随SBP升高而升高。在Framinghan研究中,所有年龄的男性,CHD、脑卒中、心力衰竭和周围动脉疾病的发生率在纯收缩期高血压组均高于纯舒张期高血压组。收缩期高血压和舒张期高血压共存时,其危险性仅较纯收缩期高血压有边缘性增高。同时血压的波动及脉压也与AS关系密切。目前对普通人群降压的目标值是小于140/90mmHg，而对于合并糖尿病或肾功能损害者其目标值是130/80mmHg。

（三）糖尿病   研究显示糖尿病（DM）患者的动脉粥样硬化性疾病发生率比糖尿病患者高2～3倍，高血糖与CVD的风险之间有连续性关系，糖化血红蛋白每升高1%，男性糖尿病患者的CVD的风险就增高2~3倍，而女性则增高3~5倍，目前还不清楚女性糖尿病患者CVD风险高于男性的原因。空腹血糖升高和餐后血糖升高对CVD的影响也可能不同，后者对大中动脉的AS影响可能更大。因单纯糖尿病患者其十年后发生心血管事件的危险性与冠心病者相同，而称其为冠心病的等危症，若同时合并冠心病其预后更差。其机理主要是：①脂蛋白代谢紊乱：糖尿病患者高脂蛋白血症的发生率高达20-90%，以VLDL增高为常见。②糖尿病患者的血小板功能异常：糖尿病患者的血小板粘附性增高，可能与血小板中血检素A₂（TXA₂）的增多有关。TXA₂还有促使血管痉挛的作用，易导致心绞痛和心肌梗死突然发作；③动脉壁代谢障碍，糖尿病患者血管壁中前列环素（PGI₂）减少，失去了对抗TXA₂的作用，血糖浓度升高及胰岛素又均有刺激平滑肌细胞增殖的作用。④胰岛素抵抗所产生的一系列不良影响。糖尿病对AS及CVD的影响是非常复杂的，血糖升高仅仅是其一个因素，同时DM常伴有高血压及血脂代谢紊乱，因而DM的控制应该是综合的，即血糖、血压及血脂等。

（四）吸烟   吸烟使缺血性中风危险性加倍,并与其它危险因素有协同作用，增加CHD的危险。研究分析显示:主动吸烟和AS之间具有相关性,且AS也与目前和过去暴露于吸烟环境有关;被动吸烟已被许多实验证实与CVD有关。Howard等研究表明吸烟与AS的发展有关,在3年随访期间,50%吸烟者AS有所发展。吸烟可增加动脉瘤,特别是腹主动脉瘤的发生。吸烟可使纤维蛋白原浓度增加,从而增加血小板反应性,诱发继发性红细胞增多,增加血粘度。同时吸烟可降低HDL,LDL暴露于烟中的自由基,可促进LDL氧化,长期吸烟也损伤内皮依赖性血管扩张。

（五）肥胖  证据表明体重指数(BMI)<21的妇女可最大程度降低CHD的死亡率，腰部肥胖或腰-臀比例可预测肥胖者联合发病率和死亡率。肥胖不仅与AS形成有关,而且是独立的预测因子。BMI即使轻度增加,这种危险也存在。在一个随访14年的前瞻研究中,BMI>23<25的中年妇女,其致命或非致命CHD发生率增加50%。

（六）半胱氨酸  90年代以来,几个大群体研究发现高半胱氨酸血症与高脂血症、吸烟和高血压相比是一个强有力、独立的致AS的危险因素。Graham等人研究发现,高半胱氨酸血症者CVD相对危险度为2.2,有明显浓度依赖性,且与吸烟和高血压危险因素之间存在相互作用。校正apoB和高血压影响后,总半胱氨酸与缺血性心脏病死亡强烈相关。相对危险度为2.9。Nygard等报告经冠脉造影确诊的CHD病人587例,随访4.6年,血总半胱氨酸≥15μmol/L,死亡率为25%,而<9μmol/L者死亡率为4%,血总半胱氨酸>15μmol/L和<10μmol/L比较,在校正其它危险因素后,相对危险度为1.4,这一结果类似于将血胆固醇从7.1mmol/L降至4.9mmol/L所产生的作用。半胱氨酸通过直接影响动脉壁细胞和组织而致AS斑块,最近有研究证实半胱氨酸可损伤培养中的内皮细胞,刺激培养中平滑肌细胞生长,半胱氨酸对血管的损害可能与过度氧化,释放过氧化氢和超氧阴离子,使NO失活,抑制谷胱苷肽过氧化酶的活性和合成有关。高半胱氨酸血症还促使血栓形成,其机制可能与它作用于包括血小板,组织因子,活化的蛋白C及Ⅴ,Ⅶ,Ⅸ等多种凝血因子有关^，，半胱氨酸硫内酯(thiolactone),可改变LDL增加小而致密的LDL颗粒,后者自行聚集后被巨噬细胞吞噬形成泡沫细胞,导致内膜损害、LDL氧化、胆固醇和脂质沉着、血栓形成,结缔组织改变而形成粥样斑块,有关它的形成及防治正进行深入广泛的研究。