动脉粥样硬化危险因素(2)

                   新近发现的危险因素

 近年来一些新的危险因素被发现和确认，但它们对AS的影响仍有一定的争议，并且有很多问题和机制有待于进一步研究和明确，但人们对它们的认识丰富对AS发生的了解，可能对人类最终战胜AS相关的疾病有着非常重要的意义。青岛大学医学院附属医院心血管内科陈清启

（一）溶血磷脂酸增多  溶血磷脂酸(lysophosphatidic acid,LPA)是迄今为止发现的一种最小、结构最简单的磷脂,具有激素和生长因子样作用,对细胞的生长、增殖、分化及细胞内信息传递产生多种影响。Seewald等报告,LPA可明显促进体外培养的兔血管平滑肌细胞生长;Hayashi等发现,从人血清中提取的不饱和LPA可诱导血管平滑肌细胞表型的转变,促使细胞移行和增殖;Wolfgang等在对人颈总动脉的斑块的研究中发现,LPA在斑块的脂质核心及其邻近处含量最高,LPA可刺激血管内皮细胞增加通透性,使血浆蛋白在内皮下积聚,同时激活血小板粘附至受损的内皮细胞处形成附壁血栓。以上研究提示LPA可促进成纤维细胞和血管平滑肌细胞的增殖,激活内皮细胞和血小板,对巨噬细胞有趋化性,可促使或诱发AS病变。

（二）胰岛素原增多  胰岛素原(proinsulin,PI)是胰岛素的前体物质,由胰岛β细胞分泌,在正常情况下外周循环中的PI占总胰岛素样物质的比例较小,但是在糖尿病、肥胖、冠心病等情况下呈现与胰岛素不成比例的高分泌状态。PI的水平与胰岛素抵抗密切相关,与纤维蛋白原、纤溶酶原激活物抑制因子1呈正相关,与低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)的颗粒大小呈负相关,可能是其致AS的机制之一。

（三）感染

1.肺炎衣原体  肺炎衣原体(CP)是一种易形成隐性或亚临床感染的专性细胞内寄生的革兰氏染色阴性菌。CP感染肺泡巨噬细胞后较易通过血液循环迁移至动脉壁,在动脉壁平滑肌细胞、内皮细胞内长期存活造成原发性损害或与抗体形成免疫复合物,引起免疫反应,损伤血管内皮细胞、单核/巨噬细胞、血管平滑肌细胞以及血管壁; CP细胞膜抗原成分脂多糖可引起血管壁通透性及凝血机制的增强,脂多糖在LDL-C水平较低时即可诱导巨噬细胞转变为泡沫细胞;另外CP感染细胞时大量表达衣原体热休克蛋白,激活机体自身免疫反应,可诱导细胞内LDL-C转变为氧化低密度脂蛋白(ox-LDL)。从而诱发AS发生。目前,组织病理学、细胞培养、动物模型研究、临床抗生素治疗实验和流行病学研究提示了CP与AS的相关关系。

2.巨细胞病毒:  1990年,Melnick等在人类AS病变及周围组织中检测出巨细胞病毒感染(CMV)抗原,且病灶周围组织CMV抗原阳性检出率高于病灶本身,据此认为病毒感染可能是发生AS的始动因子。美国AS危险因子社区调查结果提示,经血清CMV及抗HSV抗体测定, CMV感染与的AS发生有明显相关性,且不受高血压、高血脂等其他AS相关的危险因素影响,提示CMV感染是AS和冠心病发生的独立危险因子。其致AS的机制可能有CMV可损伤血管内皮细胞,引起宿主细胞的转化,激活细胞因子,促进免疫反应。

3.血清胆红素浓度降低  近年来的研究表明冠心病患者的血清胆红素(TBIL)水平低于健康人。血清TBIL降低可能是冠心病的一个独立危险因素。TBIL是机体内一种天然的生理性抗氧化剂,体内TBIL浓度的降低导致血浆抗氧化能力减弱,加速了ox-LDL的形成,促进发生AS。

4.褪黑素减少  褪黑素(melatonin,MT)是一种主要由松果体腺细胞分泌的吲哚类神经内分泌激素。MT分泌量与年龄有关, 3岁~5岁时为分泌高峰, 12岁时降到成人水平,以后随着年龄的增加,逐渐减少。MT具有强大的抗氧化作用,可以阻止LDL-C氧化,从而预防AS发生。Sandkyk等研究还表明,MT可通过下丘脑-垂体-松果体轴影响甲状腺素分泌,来调节胆固醇水平使其维持正常,进而防止血小板聚集诱发AS。

5.睾酮减少  近年来的许多研究发现雄激素的主要成分睾酮有抗冠心病的作用,睾酮水平的降低是男性患AS的危险因素。大量临床研究表明,睾酮可以调节血脂代谢,减弱LDL-CTC和Lpa对心血管系统危险作用,对抗男性冠状动脉粥样硬化的发生和发展,睾酮影响血脂代谢的机制可能与增加受体活性、增加脂代谢的关键酶-脂蛋白酯酶和肝性脂肪酶的活性有关。

6.尿酸增加  血清尿酸是心血管疾病的一个危险因素;高尿酸血症促进的氧化和脂质的过氧化,伴随氧自由基生成增加并参与炎症反应。是否是AS性疾病的一种独立的危险因素,仍存在争议。

7.铁过负荷  目前认为铁过负荷是导致AS、CHD的一种重要因素。有实验发现AS的动脉内膜细胞质含铁量明显高于非AS组织,且铁沉积量与AS程度直接相关。在研究人体AS的主动脉标本中发现,巨噬细胞和平滑肌细胞内外的铁沉积均增加,在病变处见大量的铁蛋白。铁的螯合剂可保护组织的氧化损伤及阻滞AS的形成。铁促进AS的确切机制尚不清楚,已经证明铁催化脂质过氧化,催化自由基反应引起低LDL-C氧化,生成ox-LDL，可能是导致AS的一个重要因素。

总之,引起AS的危险因素是多方面的,关注这些危险因素的研究进展,多方面寻找和研究抗AS的药物具有重要意义。