β-受体阻断剂的临床应用（四）

 β受体阻断剂可用于治疗下列疾病：

    1．心律失常  β阻断剂的抗心律失常机制主要是通过阻断儿茶酚胺对心脏β受体介导的肾上腺素能作用，从而延长房室结不应期；其次是阻断细胞钙离子内流，此与β受体阻断效应无关。β阻断剂既有轻度镇静作用，又可阻断儿茶酚胺的心脏效应。具有膜稳定作用的β阻断剂，比具有ISA者更有优越性，因为后者对β受体的内在轻度兴奋作用不利于室性心律失常的控制。现已证明，β阻断剂对于因运动而增加的或由运动引起的室性早搏具有显著的抑制作用。β阻断剂还可用于治疗窦性心动过速、快速性室上性心动过速（包括心房纤颤、心房扑动）。青岛大学医学院附属医院心血管内科陈清启

   2．心绞痛  β阻断剂在治疗心绞痛时欲达到临床满意的效果，用量必须足以产生明显的β受体阻断效应。β阻断剂抗心绞痛作用是通过减慢心率、降低血压及抑制心肌收缩力、从而降低心肌需氧量而实现的。理论上，β受体阻断剂对变异型心绞痛不利，这是因为它使α受体的生物活性不受拮抗，导致血管收缩。心外膜大的冠脉内α受体数量多于β受体，用药后由于β受体抑制，而α受体相对活跃，使得冠状动脉痉挛。

   3．心肌梗死   β受体阻断剂能降低心室颤动的危险性，缩小梗死面积。长期治疗可明显减少猝死，降低死亡率。β受体阻断剂通过降低心率、心肌收缩力和血压而减少心肌耗氧量，还通过降低缺血心脏儿茶酚胺水平，促使冠脉血流发生有利的再分布。

   4．高血压   β受体阻断剂对于高肾素型高血压，特别是β受体功能较强的年轻高肾素型患者，疗效最佳。在高血压合并心绞痛时，β受体阻断剂可降低高血压病人心血管病事件的发生率。研究显示高血压病患者外周血淋巴细胞β受体密度较正常人明显增加，但受体亲和力不变（外周淋巴细胞β受体密度与心肌细胞β受体密度呈显著正相关，二者均受内源性儿茶酚胺的动态调节。研究观察到Ⅰ、Ⅱ期高血压病患者β受体密度明显上调，对羟甲叔丁肾上腺素的敏感性显著增加，其中并发左室肥厚者上述二项指标均明显高于无左室肥厚者。提示心肌β受体密度及功能的变化可能与高血压及其并发左室肥厚有关。在高血压适应性初期阶段，循环内分泌系统（交感-儿茶酚胺系统与肾素-血管紧张素系统）的活化启动了一系列临床型病理生理过程。Ⅲ期高血压病患者β受体密度明显下调，敏感性显著降低。随着循环内分泌的持续激活，心肌β受体可能对靶激素或对cAMP及蛋白激酶A发生同源或异源脱敏，导致其数目减少，敏感性降低。Katz提出，超负荷状态下心肌蛋白基因表达异常，也可引起心肌细胞寿命缩短，质量降低。Lejemtel等则认为，心肌细胞生化异常与能量耗竭是导致心肌受体数目减少、功能减退的主要原因。这些研究结果为临床上使用β受体阻断剂治疗高血压病提供了理论依据。β阻断剂降压机制为：

   （1）心输出量降低：服用非内源性拟交感的β阻断剂后，心输出量降低15%～20%，周围血管自行调节使末稍血管阻力减低，血压下降。使用内源性拟交感作用的β阻断剂后，心输出量仅轻度降低，但长期服药治疗可使末稍血管阻力明显降低，血压下降。

   （2）肾素分泌受抑制：β阻断剂可使肾素释放减少约60%，血管紧张素Ⅱ及醛固酮分泌减少，去甲肾上腺素分泌受抑制。其中醛固酮的分泌受抑制可能是主要降压机制。

   （3）中枢性降压作用：脂溶性β阻断剂容易通过血脑屏障，刺激中枢α肾上腺素能受体，局部释放去甲肾上腺素，使交感神经张力降低，血压下降。

   （4）拮抗突触前膜β受体：突触前膜β₂受体被阻滞后，去甲肾上腺素释放受抑制；但选择性β₁受体阻断剂无此作用。

   （5）其它：普萘洛尔的降压效果能被消炎痛所抑制，故其降压作用可能与前列腺素分泌有关。

   5．心肌病

   （1）肥厚型心肌病：β受体阻断剂可减轻肥厚心肌的收缩，改善左心室功能，减轻流出道梗阻程度，减慢心率，从而增加心搏出量，改善呼吸困难、心悸、心绞痛症状。

   （2）扩张型心肌病：近年来研究表明，长期服用β受体阻断剂对某些扩张型心肌病患者有效，能够逆转心力衰竭及提高远期生存率。可能与其心肌保护作用有关。

   6．慢性心力衰竭：在心力衰竭病理状态下，β₁受体减少，这时β₂受体密度不变或变化不明显，此时β₂受体可能发挥重要的代偿作用。β受体对激动剂的反应敏感性降低，心肌收缩力减弱，这种改变叫β受体减敏。β受体对儿茶酚胺的减敏，可维持应激情况下心肌细胞活力，减轻高浓度去甲肾上腺素引起钙超载后对心肌的损伤。但心力储备能力因此下降，使心力衰竭进一步恶化。导致β受体敏感性下调的原因有两种：①受体数量下调，②受体功能受损。受体数量下降发生较慢，常发生在激动剂刺激数小时到数天，一般24小时后才能达到高峰。引起β受体数量下降的主要原因有：①受体生成减少减慢，系因基因转录成mRNA减少，且受体mRNA的半衰期也缩短，导致合成减少。②受体降解增多增快。至于为什么只有β₁受体mRNA水平下降，而β₂受体改变不明显，这主要是由于在对内源性激动剂的亲和力方面，β₁受体对肾上腺素的亲和力远远小于对去甲肾上腺素的亲和力，而β₂受体则相反。心力衰竭时，交感神经兴奋，β₁受体受到交感神经末梢释放的去甲肾上腺素的强烈刺激，使β₁受体数目显著减少，而β受体仅受到血循环中肾上腺素的轻微刺激，数目减少不明显，故仅表现为轻微功能受损。β受体功能受损主要因为与G蛋白分离，使受体快速减敏，通过这种机制可使受体功能下降70%左右。另一种途径是通过蛋白激酶A使受体磷酸化，从而直接引起受体脱联与减敏。在受体快速减敏中述二种酶的活性作用各占60%&和40%。

β₁受体数量下降和功能抑制，导致β受体反应性下降，尽管这种下降会保护心肌避免过度刺激，但同时会使心脏对活动的耐受性降低，使心力衰竭进一步恶化。据此提出心力衰竭用β受体阻断剂治疗的理论：①上调心肌细胞膜的β受体数目，增加对儿茶酚胺的敏感性。②降低肾素、血管紧张素Ⅱ和儿茶酚胺的水平；③增加心肌修复中的能量，防止心肌细胞内Ca²⁺超负荷；④改善心肌舒张期弛张、充盈和顺应性；⑤抗缺血和抗心律失常作用。还可能有通过部分交感神经作用调节免疫功能。近年来许多学者认为，β受体阻断剂，特别是具有额外心脏作用的第三代β受体阻断剂，例如卡维洛尔、拉贝洛尔等，可能使心力衰竭的病人血流动力学和左心室功能改善。卡维洛尔治疗心力衰竭的机制除了与β阻断剂应有关以外，还与其α阻断剂效应及抗氧化作用和保护心肌作用有关。目前至少已有20个较大系列临床试验证明，β受体阻断剂治疗慢性充血性心力衰竭，可降低病死率，延长病人寿命，改善病人生活质量，减少住院率。临床上经常使用的β受体阻断剂有康克，倍他乐克和卡维洛尔等。β受体阻断剂适用于缺血性和非缺血性心力衰竭病人，但NYHAⅣ级严重心力衰竭病人暂不适用于本品，应待心功能达Ⅱ、Ⅲ级后再加用本品。使用时，应自小剂量开始（如康可1.25mg/ 日，倍他乐克(6.25mg/次)，逐渐增加剂量（每1～2周增加一次剂量），发挥最好疗效时约需3个月，故短期内无效者不宜轻易停药。若用药过程中病情恶化则可减量或暂停β阻断剂，待心功能好转后，再恢复用药。现主张慢性心力衰竭病人应坚持长期甚至终生服用β阻断剂。

β受体阻断剂治疗心力衰竭的作用机制为：①减慢心室率；②减少心肌耗氧和左心室作功；③使循环中儿茶酚胺浓度不致过度升高，并能对抗其毒性作用；④有一定抗心律失常作用；⑤膜稳定作用；⑥上调心肌β肾上腺素能受体，使受体密度及反应性增加。

β受体阻断剂治疗收缩性和舒张性心力衰竭均有一定疗效，可试用于下列疾病：①瓣膜性心脏病，特别是合并心室率明显增快者；②冠心病或急、慢性心肌梗死合并轻中度心功能不全者；③原发性心肌病，包括扩张型、肥厚型和限制型；④高血压性心脏病；⑤甲状腺机能亢进性心脏病等。合并下列疾病者不宜使用：①支气管哮喘；②明显的心动过缓；③慢性阻塞性肺病；④周围血管疾病；⑤心功能Ⅳ级症状极严重者。