中华风湿病诊治指南-系统性红斑狼疮诊断和治疗_专家库

孙国民主治医师 医院：常州市第二人民医院科室：风湿免疫科

中华风湿病诊治指南-系统性红斑狼疮诊断和治疗

系统性红斑狼疮

【概述】常州市第二人民医院风湿免疫科孙国民

系统性红斑狼疮（systemic lupus erythematosus，sle）是自身免疫介导的，以免疫性炎症为突出表现的弥漫性结缔组织病。血清中出现以抗核抗体为代表的多种自身抗体和多系统累及是sle的两个主要临床特征。对于sle的诊断和治疗应包括如下内容：

1、明确诊断，

2、评估sle疾病严重程度和活动性，

3、拟订sle常规治疗方案，

4、处理难控制的病例，

5、抢救sle危重症，

6、处理或防治药物副作用，

7、处理sle患者面对的特殊情况，如妊娠、手术等。

其中前3项为诊疗常规，后4项常需要有经验的专科医生参与和多学科的通力协作。

【临床表现】

sle好发于生育年龄女性，多见于15~45岁年龄段，女∶男比例为 7 ~ 9∶1。sle的流行病学在美国多地区的调查报告，其患病率为14.6~122/10万人，我国大系列的一次性调查在上海纺织女工中进行，其患病率为70/10万人，妇女中则高达115/10万人。sle临床表现复杂多样。多数呈隐匿起病，开始仅累及1~2个系统，表现轻度的关节炎、皮疹、隐匿性肾炎、血小板减少性紫癜等，部分患者长期稳定在亚临床状态或轻型狼疮，部分患者可由轻型突然变为重症狼疮，更多的则由轻型逐渐出现多系统损害；也有一些患者发病时就累及多个系统，甚至表现为狼疮危象。sle的自然病程多表现为病情的加重与缓解交替。

1．全身表现：sle患者常常出现发热，可能是sle活动的表现，但应除外感染因素，尤其是在免疫抑制治疗中出现的发热，更需警惕。疲乏是sle常见但容易被忽视的症状，常是狼疮活动的先兆。

2．皮肤与粘膜：在鼻梁和双颧颊部呈蝶形分布的红斑是sle特征性的改变。sle的皮肤损害包括光敏感、脱发、手足掌面和甲周红斑、盘状红斑、结节性红斑、脂膜炎、网状青斑和雷诺现象等。sle皮疹无明显瘙痒，明显瘙痒则提示过敏，免疫抑制治疗后的瘙痒性皮疹应注意真菌感染。接受激素和免疫抑制剂治疗的sle患者，若出现不明原因局部皮肤灼痛，有可能是带状疱疹的前兆。sle口腔溃疡或粘膜糜烂常见。在免疫抑制和/或抗菌素治疗后的口腔糜烂，应注意口腔真菌感染。

3．关节和肌肉：常出现对称性多关节疼痛、肿胀，通常不引起骨质破坏。激素治疗中的sle患者出现髋关节区域隐痛不适，需注意无菌性股骨头坏死。sle可出现肌痛和肌无力，少数可有肌酶谱的增高。对于长期服用激素的患者，要除外激素所致的肌病。

4．肾脏损害：又称狼疮性肾炎（lupus nephritis, ln），表现为蛋白尿、血尿、管型尿，乃至肾功能衰竭。50%～70%的sle病程中会出现临床肾脏受累，肾活检显示几乎所有sle均有病理学改变。ln对sle预后影响甚大，肾功能衰竭是sle的主要死亡原因之一。ln的世界卫生组织（who）病理分型为：?型正常，?型系膜增殖性，?型局灶节段增殖性，?型弥漫增殖性，?型膜性，?型肾小球硬化性。病理分型对于估计预后和指导治疗有积极的意义，通常i 型和 ii 型的预后较好，iv 型和vi 型预后较差。但ln的病理类型是可以转换的，i 型和 ii 型者有可能转变为较差的类型，iv 型和v 型者经过免疫抑制剂的治疗，也可以有良好的预后。肾脏病理还可提供ln活动性的指标，如肾小球细胞增殖性改变、纤维素样坏死、核碎裂、细胞性新月体、透明栓子、金属环、炎细胞浸润，肾小管间质的炎症等均提示ln活动；而肾小球硬化、纤维性新月体，肾小管萎缩和间质纤维化则是ln慢性指标。活动性指标高者，肾损害进展较快，但积极治疗可以逆转；慢性指标提示肾脏不可逆的损害程度，药物治疗只能减缓而不能逆转慢性指数的继续升高。

5．神经系统损害：又称神经精神狼疮。轻者仅有偏头痛、性格改变、记忆力减退或轻度认知障碍；重者可表现为脑血管意外、昏迷、癫痫持续状态等。中枢神经系统表现包括无菌性脑膜炎，脑血管病，脱髓鞘综合征，头痛，运动障碍，脊髓病，癫痫发作，急性精神错乱，焦虑，认知障碍，情绪失调，精神障碍；周围神经系统表现包括格林-巴利综合征，植物神经系统功能紊乱，单神经病变，重症肌无力，颅神经病变，神经丛病变，多发性神经病变，共计19种。存在一种或一种以上上述表现，并除外感染、药物等继发因素的情况下，结合影像学、脑脊液、脑电图等检查可诊断神经精神狼疮。以弥漫性的高级皮层功能障碍为表现的神经精神狼疮，多与抗神经元抗体、抗核糖体p蛋白（ribsomal p）抗体相关；有局灶性神经定位体征的精神神经狼疮，又可进一步分为两种情况，一种伴有抗磷脂抗体阳性，另一种常有全身血管炎表现和明显病情活动，在治疗上应有所侧重。横贯性脊髓炎在sle不多见，一旦发生横贯性脊髓炎，应尽早积极治疗。否则造成不可逆的损伤。表现为下肢瘫痪或无力伴有病理征阳性。脊髓的磁共振检查可明确诊断。

6．血液系统表现：sle常出现贫血和/或白细胞减少和/或血小板减少。贫血可能为慢性病贫血或肾性贫血。短期内出现重度贫血常是自身免疫性溶血所致，多有网织红细胞升高，coomb’s试验阳性。sle本身可出现白细胞减少，治疗sle的细胞毒药物也常引起白细胞减少，需要鉴别。sle的白细胞减少，一般发生在治疗前或疾病复发时，多数对激素治疗敏感；细胞毒药物所致的白细胞减少，其发生与用药相关，恢复也有一定规律。血小板减少与血小板抗体、抗磷脂抗体以及骨髓巨核细胞成熟障碍有关。部分患者在起病初期或疾病活动期伴有淋巴结肿大和/或脾肿大。

7．肺部表现：sle常出现胸膜炎，如合并胸腔积液，其性质为渗出液。年轻患者（尤其是女性）的渗出性浆膜腔积液，除结核外应注意sle的可能性。sle肺实质浸润的放射学特征是阴影分布较广、易变，与同等程度x线表现的感染性肺炎相比，sle肺损害的咳嗽症状相对较轻，痰量较少，一般不咯黄色粘稠痰，如果sle患者出现明显的咳嗽、粘稠痰或黄痰，提示呼吸道细菌性感染。结核感染在sle表现常呈不典型性。在持续性发热的患者，应警惕血行播散性粟粒性肺结核的可能，应每周摄胸片，必要时应行肺高分辨率ct（hrct）检查，结合痰、支气管-肺泡灌洗液的涂片和培养，以明确诊断，及时治疗。sle所引起的肺间质性病变主要是处于急性和亚急性期的肺间质磨玻璃样改变和慢性肺间质纤维化，表现为活动后气促、干咳、低氧血症，肺功能检查常显示弥散功能下降。少数病情危重者、伴有肺动脉高压者或血管炎累及支气管粘膜者可出现咯血。sle合并弥漫性出血性肺泡炎死亡率极高。sle还可出现肺动脉高压、肺梗塞、肺萎缩综合征（shrinking-lung syndrome）。后者表现为肺容积的缩小，横膈上抬，盘状肺不张，呼吸肌功能障碍，而无肺实质、肺血管的受累，也无全身性肌无力、肌炎、血管炎的表现。

8．心脏表现：sle患者常出现心包炎，表现为心包积液，但心包填塞少见。sle可有心肌炎、心律失常，多数情况下sle的心肌损害不太严重，但是在重症的sle，可伴有心功能不全，为预后不良指征。sle可出现疣状心内膜炎（libman-sack 心内膜炎），病理表现为瓣膜赘生物，其与感染性心内膜炎的区别，疣状心内膜炎瓣膜赘生物最常见于二尖瓣后叶的心室侧，且并不引起心脏杂音性质的改变。通常疣状心内膜炎不引起临床症状，但可以脱落引起栓塞，或并发感染性心内膜炎。sle可以有冠状动脉受累，表现为心绞痛和心电图st-t改变，甚至出现急性心肌梗塞。除冠状动脉炎参加了发病外，长期使用糖皮质激素加速动脉粥样硬化和抗磷脂抗体导致动脉血栓形成，可能是冠状动脉病变的另两个主要原因。

9．消化系统表现：sle可出现恶心、呕吐、腹痛、腹泻或便秘，其中以腹泻较常见，可伴有蛋白丢失性肠炎，并引起低蛋白血症。活动期sle可出现肠系膜血管炎，其表现类似急腹症，甚至被误诊为胃穿孔、肠梗阻而手术探查。当sle有明显的全身病情活动，有胃肠道症状和腹部阳性体征（反跳痛、压痛），除外感染、电解质紊乱、药物、合并其他急腹症等因素，应考虑本病。sle肠系膜血管炎尚缺乏有力的辅助检查手段，腹部ct可表现为小肠壁增厚伴水肿，肠袢扩张伴肠系膜血管强化等间接征象。sle还可并发急性胰腺炎。sle常见肝酶增高，仅少数出现严重肝损害和黄疸。

10．其他：sle的眼部受累包括结膜炎、葡萄膜炎、眼底改变、视神经病变等。眼底改变包括出血、视乳头水肿、视网膜渗出等，视神经病变可以导致突然失明。sle常伴有继发性干燥综合征，有外分泌腺受累，表现为口干、眼干，常有血清抗ssb、抗ssa抗体阳性。

11．sle免疫异常：主要体现在抗核抗体谱（anas）方面。免疫荧光抗核抗体（ifana）是sle的筛选检查。对sle的诊断敏感性为95%，特异性相对较低为65%。除sle之外，其它结缔组织病的血清中也常存在ana，一些慢性感染也可出现低滴度的ana。

anas包括一系列针对细胞核中抗原成分的自身抗体。其中，抗双链dna（ds-dna）抗体对sle的诊断特异性为95%，敏感性为70%，它与疾病活动性及预后有关；抗sm抗体对sle的诊断特异性高达99%，但敏感性仅25%左右，该抗体的存在与疾病活动性无明显关系；抗核糖体p蛋白（rrnp）抗体与sle的精神症状有关；抗单链dna、抗组蛋白、抗u₁rnp、抗ssa和抗ssb等抗体也可出现于sle的血清中，但其诊断特异性低，因为这些抗体也见于其它自身免疫性疾病。抗ssb与继发干燥综合征有关。

其他自身抗体还有与抗磷脂抗体综合征有关的抗磷脂抗体（包括抗心磷脂抗体和狼疮抗凝物）；与溶血性贫血有关的抗红细胞抗体；与血小板减少有关的抗血小板抗体；与神经精神性狼疮有关的抗神经元抗体。另外，sle患者还常出现血清类风湿因子阳性，高γ球蛋白血症和低补体血症。sle的免疫病理学检查包括皮肤狼疮带试验，表现为皮肤的表真皮交界处有免疫球蛋白（igg、igm、iga等）和补体（c3c、c1q等）沉积，对sle具有一定的特异性。ln的肾脏免疫荧光多呈现多种免疫球蛋白和补体成分沉积，被称为“满堂亮”。

【诊断要点】

1．有多系统受累表现（具备上述两个以上系统的症状）和有自身免疫的证据，应警惕狼疮。由于sle临床表现复杂多样，早期不典型sle可表现为：原因不明的反复发热，抗炎退热治疗往往无效；多发和反复发作的关节痛和关节炎，往往持续多年而不产生畸形；持续性或反复发作的胸膜炎、心包炎；抗生素或抗痨治疗不能治愈的肺炎；不能用其他原因解释的皮疹，网状青紫，雷诺氏现象；肾脏疾病或持续不明原因的蛋白尿；血小板减少性紫癜或溶血性贫血；不明原因的肝炎；反复自然流产或深静脉血栓形成或脑卒中发作等等。均需要提高警惕，避免诊断治疗的延误。

2．诊断标准：目前普遍采用美国风湿病学会1997年修订的sle分类标准。作为诊断标准sle分类标准的11项中，符合4项或4项以上者，在除外感染、肿瘤和其他结缔组织病后，可诊断sle。其敏感性和特异性均较高，分别为95%和85%。需强调指出的是患者病情的初始或许不具备分类标准中的4条。随着病情的进展而有4条以上或更多的项目。11条分类标准中，免疫学异常和高滴度抗核抗体更具有诊断意义。一旦患者免疫学异常，即便临床诊断不够条件，也应密切随访，以便尽早作出诊断和及早治疗。

表1. 美国风湿病学院1997年修订的sle分类标准

1. 颊部红斑	固定红斑，扁平或高起，在两颧突出部位
2. 盘状红斑	片状高起于皮肤的红斑，粘附有角质脱屑和毛囊栓；陈旧病变可发生萎缩性瘢痕
3. 光过敏	对日光有明显的反应，引起皮疹，从病史中得知或医生观察到
4. 口腔溃疡	经医生观察到的口腔或鼻咽部溃疡，一般为无痛性
5. 关节炎	非侵蚀性关节炎，累及2个或更多的外周关节，有压痛，肿胀或积液
6. 浆膜炎	胸膜炎或心包炎
7. 肾脏病变	尿蛋白>0.5g/24小时或+++，或管型（红细胞、血红蛋白、颗粒或混合管型）
8. 神经病变	癫痫发作或精神病，除外药物或已知的代谢紊乱
9. 血液学疾病	溶血性贫血，或白细胞减少，或淋巴细胞减少，或血小板减少
10. 免疫学异常	抗ds-dna抗体阳性，或抗sm抗体阳性，或抗磷脂抗体阳性（后者包括抗心磷脂抗体、或狼疮抗凝物阳性、或至少持续6个月的梅毒血清试验假阳性三者之一）
11. 抗核抗体	在任何时候和未用药物诱发“药物性狼疮”的情况下，抗核抗体滴度异常

3．sle病情活动性和病情轻重程度的评估：

（1）sle活动性表现

各种sle的临床症状，尤其是新近出现的症状，均可提示疾病的活动。与sle相关的多数实验室指标，也与疾病的活动有关。提示sle活动的主要表现有：中枢神经系统受累（可表现为?痫、精神病、器质性脑病、视觉异常、颅神经病变、狼疮性头痛、脑血管意外等，但需排除中枢神经系统感染），肾脏受累（包括管型尿、血尿、蛋白尿、脓尿），血管炎，关节炎，肌炎，皮肤黏膜表现（如新发红斑、脱发、粘膜溃疡），胸膜炎、心包炎，低补体血症，dna抗体滴度增高，不明原因的发热，血三系减少（需除外药物所致的骨髓抑制），血沉增快等。国际上通用的几个sle活动性判断标准包括：sledai( systemic lupus erythematosus disease activity index)，slam ( systemic lupus activity measure )，out (henk jan out score)等。其中以sledai最为常用（见附录表2），其理论总积分为105分，但实际绝大多数患者积分小于45，活动积分在20以上者提示很明显的活动。

（2） sle病情轻重程度的评估

轻型sle为：sle诊断明确或高度怀疑，临床病情稳定， sle可累及的靶器官（包括肾脏、血液系统、肺脏、心脏、消化系统、中枢神经系统、皮肤、关节）功能正常或稳定，呈非致命性，无明显sle治疗药物的毒副反应。

重型sle包括：①心脏：冠状动脉血管受累， libman-sacks 心内膜炎，心肌炎，心包填塞，恶性高血压；②肺脏：肺动脉高压，肺出血，肺炎，肺梗塞，肺萎缩，肺间质纤维化；③消化系统：肠系膜血管炎，急性胰腺炎；④血液系统：溶血性贫血，粒细胞减少(wbc<1,000/mm3 )，血小板减少(<50,000/mm3 ) ，血栓性血小板减少性紫癜，动静脉血栓形成；⑤肾脏：肾小球肾炎持续不缓解，急进性肾小球肾炎，肾病综合征；⑥神经系统：抽搐，急性意识障碍，昏迷，脑卒中，横贯性脊髓炎，单神经炎/多神经炎，精神性发作，脱髓鞘综合征；⑦其他：包括皮肤血管炎，弥漫性严重的皮损、溃疡、大疱，肌炎，非感染性高热有衰竭表现等。

狼疮危象是指急性的危及生命的重症sle。包括急进性狼疮性肾炎、严重的中枢神经系统损害、严重的溶血性贫血、血小板减少性紫癜、粒细胞缺乏症、严重心脏损害、严重的狼疮性肺炎、严重的狼疮性肝炎、严重的血管炎等。

sle活动性和病情轻重程度的评估是治疗方案拟订的先决条件。

【治疗】

1．一般治疗

（1）患者宣教：正确认识疾病，消除恐惧心理，明白规律用药的意义，强调长期随访的必要性。避免过多的紫外光暴露，使用防紫外线用品，避免过度疲劳，自我认识疾病活动的征象，配合治疗、遵从医嘱，定期随诊。

（2）对症治疗和去除各种影响疾病预后的因素，如注意控制高血压，防治各种感染。

2．药物治疗：sle目前还没有根治的办法，但恰当的治疗可以使大多数患者达到病情的完全缓解。强调早期诊断和早期治疗，以避免或延缓不可逆的组织脏器的病理损害。sle是一种高度异质性的疾病，临床医生应根据病情的轻重程度，掌握好治疗的风险与效益之比。既要清楚药物的毒副反应，又要懂得药物给患者带来的生机。

（1）轻型sle的治疗：

轻型的sle，虽有狼疮活动，但症状轻微，仅表现光过敏、皮疹、关节炎或轻度浆膜炎，而无明显内脏损害者。治疗药物包括：

①非甾类抗炎药（nsaids）可用于控制关节肿痛。服用时应注意消化性溃疡、出血、肾、肝功能等方面的不良反应。

②抗疟药可控制皮疹和减轻光敏感，常用氯喹0.25 qd，或羟氯喹0.4mg/d，分两次服。主要不良反应是眼底病变，用药超过6个月者，可停药一个月，有视力明显下降者，应检查眼底，明确原因。另外有心脏病史者，特别是心动过缓或有传导阻滞者禁用抗疟药。

③短期局部应用激素治疗皮疹，但脸部应尽量避免使用强效激素类外用药，一旦使用，不应超过一周。

④小剂量激素，（如泼尼松≤10mg/d）可减轻症状。

⑤权衡利弊必要时可用硫唑嘌呤、甲氨蝶呤或环磷酰胺等免疫抑制剂。应注意轻型sle可因过敏、感染、妊娠生育、环境变化等因素而加重，甚至

进入狼疮危象。

（2）重型sle的治疗：治疗主要分两个阶段，即诱导缓解和巩固治疗。诱导缓解目的在于迅速控制病情，阻止或逆转内脏损害，力求疾病完全缓解（包括血清学、症状和受损器官的功能恢复），但应注意过分免疫抑制诱发的并发症，尤其是感染、性腺抑制等。目前，多数患者的诱导缓解期需要超过半年至1年才能达到缓解，不可急于求成。

①糖皮质激素：具有强大的抗炎作用和免疫抑制作用，是治疗sle的基础药。糖皮质激素对免疫细胞的许多功能及对免疫反应的多个环节均有抑制作用，尤以对细胞免疫的抑制作用突出，在大剂量时还能够明显抑制体液免疫，使抗体生成减少，超大剂量则可有直接的淋巴细胞溶解作用。激素的生理剂量约为泼尼松7.5mg/d，主要能够抑制前列腺素的产生。由于不同的激素剂量的药理作用有所侧重，病情和患者间对激素的敏感性有差异，临床用药要个体化。一般地，重型sle的标准剂量是泼尼松1 mg/kg，每日1次，病情稳定后2周或疗程8周内，开始以每1~2周减10%的速度缓慢减量，减至每日泼尼松0.5 mg/kg后，减药速度可按病情适当调慢；如果病情允许，维持治疗的激素剂量尽量小于泼尼松10 mg/d。在减药过程中，如果病情不稳定，可暂时维持原剂量不变或酌情增加剂量或加用免疫抑制剂联合治疗。可选用免疫抑制剂如环磷酰胺、硫唑嘌呤、甲氨碟呤等的其中之一，联合应用以便更快地诱导病情缓解和巩固疗效，并避免长期使用较大剂量激素导致的严重的副作用。在有重要脏器累及的sle，乃至出现狼疮危象的情况下，可以使用较大剂量（≥2mg/kg/d）甚至使用甲基泼尼松龙（methylprednisolone，mp）冲击治疗，mp可用至500~1000mg，每天1次，加入5%葡萄糖250ml，缓慢静脉滴注1～2小时，连续3-5天为1疗程，疗程间隔期5-30天，间隔期和冲击后需每日口服泼尼松0.5-1mg/kg。疗程和间隔期长短视具体病情而定，用于特殊情况的重危患者抢救。甲基泼尼松龙冲击疗法对狼疮危象常具有立竿见影的效果，疗程和间隔期长短按病情因人而宜。mp冲击疗法只能解决急性期的症状，疗效不能持久，必须与环磷酰胺冲击疗法配合使用，否则病情容易反复。

sle患者使用的激素疗程较漫长，故应注意保护下丘脑－垂体－肾上腺轴，避免使用对该轴影响较大的地塞米松、康宁克通（商品名）等长效和超长效激素。激素的副作用除感染外，还包括高血压、高血糖、高血脂、低钾血症、骨质疏松、无菌性骨坏死、白内障、体重增加、水钠潴留等。应记录血压、血糖、血钾、血脂、骨密度, 胸片等作为评估基线，并定期随访。应注意在发生重症sle、尤其是危及生命的情况下，激素的副作用如股骨头无菌性坏死并非是使用大剂量激素的绝对禁忌。大剂量mp冲击疗法常见副作用包括：脸红、失眠、头痛、乏力、血压升高、短暂的血糖升高；严重副作用包括：感染、上消化道大出血、水钠潴留、诱发高血压危象、诱发癫痫大发作、精神症状、心律失常，有因注射速度过快导致突然死亡的报道，所以甲基泼尼松龙冲击治疗应强调缓慢静脉滴注60分钟以上；用药前需注意水-电解质和酸碱平衡。

②环磷酰胺（cyclophosphamide, cyc）：是主要作用于s期的细胞周期特异性烷化剂，通过影响dna合成发挥细胞毒作用。其对体液免疫的抑制作用较强，能抑制b细胞增殖和抗体生成，且抑制作用较持久，是治疗重症sle的有效的药物之一，尤其是在狼疮性肾炎和血管炎的患者中，环磷酰胺与激素联合治疗能有效地诱导疾病缓解，阻止和逆转病变的发展，改善远期预后。目前普遍采用的标准环磷酰胺冲击疗法是：0.75~1.0g/m²体表面积，加入生理盐水200ml中静脉滴注，每3~4周1次。多数患者6～12个月可以缓解病情而进入巩固治疗阶段，还常需要继续环磷酰胺冲击治疗，逐渐延长用药间歇期，至约三个月一次维持数年。过去认为环磷酰胺累积剂量不应超过9～12g以上，新近的研究提示，环磷酰胺累积剂量可以至30g，可以使ln的远期疗效更为巩固，且安全性并未由此降低。但是，由于各人对环磷酰胺的敏感性存在个体差异，年龄、病情、病程和体质使其对药物的耐受性有所区别，所以治疗时应根据患者的具体情况，掌握好剂量、冲击间隔期和疗程，既要达到疗效，又要避免不良反应。白细胞计数对指导治疗有重要意义，治疗中应注意避免导致白细胞过低，一般要求白细胞低谷不小于3.0×10⁹ /l。环磷酰胺冲击治疗对白细胞影响有一定规律，一次大剂量环磷酰胺进入体内，第3天左右白细胞开始下降，7～14天至低谷，之后白细胞逐渐上升，至21天左右恢复正常。对于间隔期少于3周者，更应密切注意监测血象。大剂量冲击前必须先查血常规。