代谢综合征的历史演变及对相关疾病的预测作用

       近年, 代谢综合征(metabolic syndrome, Mets) 已成为医学界, 特别是内分泌学和心血管病(CVD) 学界最为关注的热点问题之一。不但在发达国家, 而且在发展中国家, 有关Mets 的研究如雨后春笋般迅速开展。每年在医学专业刊物上发表的有关论文不下数百篇, 这在医学发展史上很少见。为什么这么热? 主要原因是有关Mets 的研究内容直接关系到当今世界上最重要的两种慢性病?CVD 和糖尿病。20世纪初以来, 特别是二次世界大战以后, 随着经济发展和不健康生活方式的流行, CVD 和糖尿病在人群中的大流行不可避免, 且这种趋势难以遏止。面对这一挑战, 各国医学家投入了大量人力和物力, 从基础、临床和流行病学等诸多方面进行广泛深入的研究, 取得了重要成果。尽管现在我们对这两种病的深层次发病原因和发病机制的了解还很肤浅,但对于引起发病的多种危险因素( 约300 多种) 已有比较清晰的认识, 这些知识是人类征服这两种疾病的有力武器。但是面对这复杂纷繁的300 多种危险因素, 我们不可能, 也没有必要同等对待、面面俱到。因此, 如何去粗取精、去伪存真, 找出最重要的因素( 或因素的组合) 就成为近30 年来CVD 和糖尿病防治研究的焦点。在众多研究中最为关注的就是关于Mets 的研究。 Mets 研究的历史背景一、Mets 的医学表述对Mets 的医学表述各家不一, 目前较公认的表述为:Mets 是以糖代谢异常( 糖尿病或糖调节受损) 、高血压、血脂异常和中心型肥胖等多种主要疾病或危险因素在个体聚集为特征的一组无明显临床症状的临床征候群。这种危险因素的聚集并非为纯机遇所致, 而有一定的内在联系, 其病理生理基础很可能是胰岛素抵抗。Mets 的本质和危害是与代谢有关的多种疾病或致病因素存在于某一个体, 这些致病因素协同作用, 产生了比单一病因作用强得多的致病( 主要是CVD 和糖尿病) 作用, 严重危害人类健康。二、Mets 名称来历的历史沿革[1] 致病因素在个体身上的聚集及其协同作用的现象早在80 多年前奥地利医学家Hitzenberger 和Richter-Qittner 就有所描述, 他们发现高血压与糖尿病有密切关联。瑞典的Kylin 和西班牙的Maranon 分别在1921 年和1922 年报道成人中高血压和糖尿病在个体聚集的现象, 并提出了形成这种聚集的初步机制。1923 年Kylin 提出“高血压-高血糖-高尿酸综合征”的概念。1936 年英国内分泌学家Himsworth 首次将糖尿病分为胰岛素敏感型和胰岛素非敏感型。这一分类成为以后有关Mets 研究的病理生理基础。1947 年法国肥胖研究专家Vague 首次将肥胖分为“雄”型和“雌”型两大类。并指出“雄”型肥胖与糖尿病、高血压、痛风及动脉粥样硬化发生的联系较“雌”型肥胖更为密切。以上这些研究是多危险因素聚集和Mets 研究的先声或雏形, 称得上是此研究领域的第1 个里程碑。 20 世纪60 年代中期以后, 随着CVD 和糖尿病在发达国家流行, 各国开展了大量有关危险因素聚集及其致病作用的研究。由于各国学者从不同角度、采用不同研究方法进行研究, 因此对危险因素聚集的现象赋予不同名称( 见表1) 1981 年Henefeld 等首次提出“代谢综合征”的概念, 此综合征包括2 型糖尿病、高胰岛素血症、肥胖、高血压、高血脂、痛风和血栓形成倾向, 并指出其与遗传易感性和环境因素( 不健康生活方式) 有关。1988 年Reaven 通过多年对胰岛素抵抗的研究, 首次提出了有关“X 综合征”的著名假设[2]: 胰岛素抵抗是一组代谢异常的共同病因, 这组异常包括糖耐量异常、高胰岛素血症、极低密度脂蛋白-三酰甘油升高、高密度脂蛋白降低和高血压, 与动脉粥样硬化发生密切相关, 之所以将其称为“X 综合征”是为了强调其许多方面尚属未知。1989 年Kaplan[3]在Reaven 工作的基础上又增加了一个极为重要的因素???中心型肥胖。他认为中心型肥胖、糖耐量异常、高三酰甘油血症和高血压等4 种因素的聚集是导致 CVD 的最重要组合, 并将其合称为“死亡四重奏”。Reaven 和Kaplan 的研究被认为是Mets 研究的第2 个里程碑。1991 年后各国学者的研究重点转向代谢异常聚集的机制及恰当的命名。DeFronzo 和Haffner 等进一步延伸了Reaven的研究, 提出了”胰岛素抵抗综合征”的概念[4,5], 认为胰岛素抵抗是代谢性危险因素聚集的根本原因。其他作者分别从遗传和环境两方面探讨了肥胖、交感神经、非酯化脂肪酸、内皮功能、微量蛋白尿、过氧化酶增殖体激活受体γ( PPAR-γ) 基因突变等诸多因素的作用, 并提出不同的命名。这是有关Mets 研究的“百花齐放, 百家争鸣”的时期, 但出现了方法学和命名的混乱。有识之士认为, 这种混乱状态不利于开展对比性研究。1998 年WHO 专家组将一组代谢性危险因素的聚集命名为”代谢综合征”,并首次提出了Mets 的“工作定义”及诊断标准[6], 这是第1 个有关Mets 的国际定义, 但涉及的方法学( 胰岛素功能及尿微量蛋白的测定) 很复杂, 因此其推广使用受到质疑。2002 年美国国家胆固醇教育计划/成人治疗项目(NCFP/ATPⅢ) 提出了一项新的定义和标准[7], 定义包含了Mets 的4 项主要临床特征( 高血糖、血脂异常、中心型肥胖和高血压) , 但不涉及胰岛素功能及尿微量蛋白的测定。因此方法学的可行性大大提高。2002 年后各国学者在上述两项定义的基础上进行修改或补充, 提出一些新改良的定义和标准, 但都未能成为学术主流。1998～2005 年, 各国相继开展了许多人群Mets 的患病率调查( 见表2) 。初期研究发现, 在同一人群中同时采用上述两项标准得到的Mets 患病率存在一定差异, 这种差异在可接受范围内。但以后更多调查显示, 这种差异给国际对比研究带来了困难。另外, 在一系列Mets 与CVD 和糖尿病事件的前瞻性研究中发现此两种不同的标准对事件的预测能力有较大差异, 有些甚至得出相反的结论。2005 年4 月国际糖尿病协会( IDF) 召开了国际专家共识会议, 认为过去关于Mets 的定义很混乱, 方法学太复杂, 不利于临床应用和进行国际间的比较。因此需有一个清晰、简单、易在临床应用又能被广泛接受的统一定义。根据这一建议, IDF 提出一以中心型肥胖为主要标准的新定义[22]。但IDF 的定义与前述两项定义在科学内涵和目标方面南辕北辙, 因此, 此定义一出台就受到广泛质疑, 并由此而引发近两年关于Mets 的定义和要不要进行Mets 研究的更大争论。三、Mets 研究方法学的进展代谢因素测定方法的进展是Mets 研究的重要推动力。血压、血脂、血糖、身高和体重的测定相对较容易, 现已有简单易行且又可靠的方法。葡萄糖耐量试验稍复杂, 但一般临床单位都能测定。胰岛功能是Mets 研究中非常重要的指标, 但其测定较为困难。1929 年Horgaard 首次发明胰岛素-耐量试验[1]; 1971 年Shen 等[23]提出了胰岛素抑制试验。1979 年De Fronzo 首次提出了葡萄糖钳夹技术( glucose clamp technique)[24]。此方法至今仍是胰岛功能测定的“金标准”。虽然葡萄糖钳夹技术十分可靠, 但是一种有创试验, 技术上十分复杂。1980 年后各国专家在葡萄糖钳夹技术基础上发展了一系列胰岛功能的无创测定方法, 其中最著名的是1985 年由Matthews等[25] 发明的稳态模型评估-胰岛素抵抗( homeostasismodel assessment-insulin resistance, HOMA-IR) 。这一方法是现今关于胰岛功能测定的最常用的无创方法。 Mets 对CVD 和糖尿病的预测能力一、Mets 与疾病的联系强度危险因素及其组合与疾病发病和死亡联系的强度是评估危险因素作用和意义的重要指标。1998 年WHO 工作定义正式提出后, 各国开展了大量有关Mets 与疾病( 主要是CVD 和糖尿病) 相关联的研究。表3 列出一些重要的前瞻性研究结果。各国研究采用的终点事件不尽相同, 判断联系强度的统计学方法和指标也不同, 但绝大多数研究结果表明,Mets 是2 型糖尿病发病的强预测因素, 危险比值为5～7, 也是冠心病和缺血性脑血管病发病和死亡的重要预测因素,危险比值为1～4, 多数有统计学意义。此外, Mets 对一些中间终点指标( 如颈动脉斑块) 也有显著预测作用。多数学者认为, 这些研究结果并不使人感到震惊, 因为Mets 的各个组分均为明确的CVD 和糖尿病的独立危险因素, 这些因素的组合有显著的预测作用也不足为奇, 是理所当然的。研究还发现, 同一研究采用2 种不同的Mets 定义标准得出的联系强度不尽相同, 有些研究显示较大的差异。这种差异从一个侧面表明这2 种标准的科学内涵和目标有较大的差异。二、Mets 与其他预测模型的比较 20 世纪50 年代起各国相继开展了大量关于危险因素及其组合预测CVD 和糖尿病的研究, 并已发展了一些著名的预测模型或算法系统, 如弗莱明汉危险记分( Framinghamrisk score, FRS) [35] 和圣安东尼奥糖尿病危险记分( diabetesrisk score, DRS) [36]。这些模型或算法系统已被简化为“纸和笔”的简单计算工具或速查表格, 不需用电脑进行复杂的运算和繁杂的葡萄糖耐量试验就能对CVD 和糖尿病发病危险作出相当精确的估算, 因此, 已经或正在被应用于研究工作和临床实践中。尽管过去开展了大量关于Mets 与疾病联系的研究, 但这类研究多数没有将Mets 与现有模型作比较。要证明Mets 的临床应用价值, 不但要看其能否预测疾病, 且要看预测能力是否优于现有模型。第一项系统地对Mets 与现有模型进行比较的研究是Stern 等[28] 领导的两项前瞻性研究, 即美国SAHS 和墨西哥城市糖尿病研究(Mexico City diabetesstudy, MCDS) 。这两项研究采用灵敏度、特异度、接受器工作特征曲线下面积( aROC) 和OR 等可靠的统计学参数比较了Mets (ATPⅢ标准)DRS 与FRS 和DRS 预测糖尿病和CVD 的能力。结果表明, Mets 预测糖尿病的灵敏度和假阳性率在SAHS 中分别为66.2%和27.8%; 在MCDS 中分别为62.4%和38.7%。Mets 预测CVD 的灵敏度和假阳性率在SAHS 中分别为67.3%和34.2%( 见表4) 。进一步分析表明,在相同假阳性率水平时DRS 预测糖尿病的灵敏度明显高于Mets; 在相同灵敏度水平时, DRS 预测糖尿病的假阳性率明显低于Mets。同样, 在相同假阳性率水平时FRS 预测CVD的灵敏度明显高于Mets; 在相同灵敏度水平时, FRS 预测CVD 的假阳性率明显低于Mets。如将DRS 与Mets 合并作为一项综合指标, 其预测糖尿病的能力与单项DRS 的预测能力几乎相同。同样, 如果将FRS 与Mets 合并作为一项综合指标, 其预测CVD 的能力与单项FRS 的预测能力无显著差异。单因素和多因素分析发病危险比值的比较也显示, 在预测糖尿病方面DRS 优于Mets, 在预测CVD 方面FRS 优于Mets( 见表5) 。此外, Mets 在单因素分析中OR 值有统计学显著性, 但在多因素分析中没有显著性。上述研究结果可得出以下初步结论: ①从临床和公共卫生角度看, Mets 识别CVD 和糖尿病高危人群的能力不如现有的危险评估模型( 如FRS 和DRS) ; ②将Mets 加入到现有的危险评估模型中并不能提高现有模型的预测能力; ③多因素分析中Mets 的预测能力明显下降, 说明Mets 的预测能力易受其他因素的影响, 其独立预测作用不如现有的危险评估模型。Stern 等认为, Mets 预测CVD 和糖尿病的能力之所以不及现有危险评估模型的主要原因可能是: ①Mets 标准中未包括重要的危险因素( 年龄、性别、吸烟、糖尿病家族史和体力活动量等) ; ②现有评估模型中采用连续变量, 而Mets 中采用二分变量, 从而丢失许多信息, 减少统计推断能力。