外阴阴道黑色素瘤研究进展（转）

女性生殖器官恶性黑色素瘤(恶黑)的发病率较低,占女性生殖系统恶性肿瘤的1%~3%[1],其中外阴黑色素瘤在女性生殖器黑色素瘤中居首位,占外阴恶性肿瘤的2%~10%,其次为阴道黑色素瘤,约占女性阴道恶性肿瘤的3%[2]。现就外阴及阴道恶黑的发病、诊断、治疗及预后作一综述。

1 发病相关因素

恶黑是起源于神经嵴的弥散神经内分泌细胞(aminepre-cursoruptakeanddecarboxylation,APUD)的恶性肿瘤,通常好发于皮肤,原发于外阴阴道者少见。外阴恶黑好发于小阴唇、阴蒂部,易向尿道和阴道表浅部位扩散。阴道恶黑好发于阴道下1/3前壁。女性生殖器恶黑的病因及发病机制尚不清楚,目前认为与下列因素有关。青岛市立医院妇科孙宝治

1.1　恶黑发生的危险因素(按危险性高低排列) ①已变化或变化中的色痣(指颜色、大小及边缘等);②成年人;③大的或不规则的含色素病变?包括结构不良的色痣和(或)家族黑色素瘤及斑状病变;④胎生色痣;⑤白种人;⑥皮肤黑色素瘤史;⑦直系亲属黑色素瘤史;⑧免疫抑制;⑨对阳光过敏;⑩过度阳光曝晒。

1.2　恶黑发生的细胞遗传学改变 Micci等[3]报道外阴恶黑3例、阴道恶黑1例,其细胞内均有不同的染色体失常,尤其是1号染色体p12~q41,从而使恶黑细胞表现出非常复杂的核型。主要表现为染色体臂3q,5p,8q,9q和19q的基因获得和11q的基因缺失;在11q13-23,2q22-35和19q13中有断点簇,着丝粒及其相连的染色体3,8,9,13,14,22中也存在该现象。

1.3　恶黑发生的病毒学因素最近有报道认为恶黑的发生可能和人乳头瘤病毒感染有关。Rohwedder等[4]报道外阴恶黑2例,用PCR技术在恶性黑色素瘤组织及其周围的皮肤中均检测到有多种类型的HPVDNA表达,包括HPV16及其它HPV亚型(alb-1,alb-2,alb-7,和alb-10)。这些发现表明人乳头瘤病毒对恶黑的发生有一定影响,病毒DNA通过直接感染黑色素细胞和宿主细胞基因组融合,或是作为自由基的协同因子通过长期炎性刺激使外阴细胞发生异型性改变。

2　诊断

主要根据临床特征、组织病理学检查及免疫组织化学染色来判断。

2.1　临床特征 外阴恶黑的主要表现是外阴肿物、外阴瘙痒,阴道恶黑的主要表现是阴道流血、阴道流液及阴道肿块。美国癌症协会将恶黑的早期征象归结为ABCD4个特征:①不对称病变(asymme-try);②边缘不规则(borderirregularity);③颜色多样(colorva-riety);④直径增大(diameterenlarging)。这些特征可为临床早期诊断提供依据,但确诊还需要组织病理学检查。

2.2　组织病理学检查以前认为在病灶上作活组织检查会使肿瘤迅速扩散,活检时禁忌在瘤组织上直接切取,以免加速瘤细胞的扩散,建议在充分手术准备下,对可疑者行病灶局部切除,切口距病灶边缘2~3mm,快速病理确诊后再行扩大手术。但近年大样本对照研究结果表明,活检并不增加患者的复发率及死亡率,也不影响患者的预后[5]。有些患者易出现转移是肿瘤本身的生物学特征所致,并非活检影响。黑色素瘤细胞类型多样,主要由上皮细胞、痣细胞和梭状细胞组成,因而易误诊为鳞癌、腺癌甚至肉瘤,另有6%~10%的患者少色素或无色素,此类患者更易误诊。当组织病理学诊断困难时需要免疫组织化学染色协助诊断。

2.3　免疫组织化学染色特点

免疫组化染色有意义的指标主要有HMB-45,S-100,MART-1。Gupta等[6]对26例阴道恶黑分析结果:S-100强阳性者25例(96%),HMB-45强阳性者16例(62%),MART-1强阳性者20例(77%),有21例(81%)表达酪氨酸酶,20例表达小眼畸形转录因子。S-100是这类肿瘤最敏感的标志物,HMB-45有23%的阴性率,当S-100阴性或局部阳性时酪氨酸酶和MART-1尤为重要。

2.4　分期

临床分期:外阴阴道恶黑临床分期沿用FIGO推荐的外阴阴道癌分期,其中0期不列入浸润癌治疗效果统计。镜下分期:黑色素瘤有多种分期方法,包括Breslow、Chung、Clark等分期方法,Breslow’s肿瘤厚度评价已证实对预后有意义。Breslow镜下分期标准:≤0.75mm;0.75~1.5mm;1.51~3.0mm;>3.0mm。

3　治疗及预后
本病的治疗方法包括手术治疗、化学药物治疗、免疫治疗及放射治疗等。

3.1　手术治疗

手术是最主要最有效的治疗手段。目前,手术治疗争议的焦点仍然是外阴局部手术范围和区域淋巴结切除的问题。过去认为,外阴恶黑的标准术式为外阴广泛性切除加双侧腹股沟淋巴结清扫术。Trimble等总结了78例外阴黑色素瘤病例,59例行广泛性外阴切除术,10例行阴道部分切除术,9例行局部广泛性切除术,其中56例同时行双侧腹股沟淋巴结切除,平均生存时间63个月。根据肿瘤厚度评价10年生存率分别为:≤0.75mm,48%;0.75~1.5mm,68%;1.51~3.0mm,44%;>3.0mm,22%。Cox回归分析结果表明患者的预后和肿瘤厚度及有无腹股沟淋巴结转移等因素有关(P均<0.001),腹股沟淋巴结转移率和肿瘤浸润深度成正比,而外阴广泛性切除并不能改善预后,因此作者认为外阴恶黑可行外阴局部广泛性切除,对于有深度浸润者应同时行双侧腹股沟淋巴结切除。Verschraegen等[8]报道了51例行广泛外阴切除加双侧腹股沟淋巴结清扫的外阴黑色素瘤患者,单侧腹股沟淋巴结转移者8例,双侧腹股沟淋巴结转移者3例,术后复发者32例,平均生存时间为41个月,也表明扩大外阴切除范围不能提高生存率。原因可能是恶黑早期远处转移发生率较高,对机体创伤大的广泛性切除术促进了这一过程,并且早期的血行播撒无有效的临床和病理检测方法。臧荣余等[9]认为,对早期(Ⅰ、Ⅱ期)外阴恶黑,可行外阴局部广泛切除术,切缘距肿瘤边缘3cm以上;对晚期患者则强调综合治疗,扩大手术范围并不能改善预后。Raspagliesi等[10]对40例外阴恶性黑色素瘤患者的预后因素分析结果表明,淋巴结状态(P=0.002)和阳性淋巴结数目(P=0.00003)和生存期密切相关,因此作者认为可根据区域淋巴结状况确定淋巴结切除范围。近来诸多研究者认为可以根据前哨淋巴结检测结果确定手术范围,deHullu等[11]对33例外阴恶黑前哨淋巴结研究结果表明前哨淋巴结检测对指导手术切除范围有临床意义,可使患者避免不必要的扩大手术的损伤,减少并发症,但作者也发现据此来缩小手术范围有可能增加局部复发,尤其是肿瘤厚度>4mm的患者。因此前哨淋巴结技术其安全性还需要进一步临床实践验证[12]。阴道恶黑亦首选手术治疗,但行广泛性切除还是肿瘤局部广泛性切除,目前亦有争议。多数学者认为应首选局部广泛切除(安全边缘距病变部位1~2cm)或部分阴道切除。Miner等[13]总结35例原发性阴道恶性黑色素瘤病例,首选手术治疗者24例,12例行包括切除盆腔脏器的广泛性切除术,10例行广泛性切除术,2例接受全阴道切除术,首选放射治疗者11例。行手术治疗者平均生存时间为25个月,行非手术治疗者平均生存时间为13个月,两者有显著性差异(P<0.039),表明手术可有效延长患者生存期。应晔等[14]对26例原发性阴道恶黑进行临床分析,行手术治疗者23例,平均生存时间为21.2个月,行非手术治疗者3例,平均生存时间为10.5个月,两者差异有显著性(P<0.05);行局部广泛切除者6例,平均生存时间为23.2个月,行广泛性切除者17例,平均生存时间为17.6个月,差异无显著性(P>0.05),该研究作者认为手术可延长患者生存期,但广泛性切除术的疗效并不比局部广泛切除好。Disaia[15]认为,位于阴道下段恶黑的治疗可参考外阴恶黑,而阴道上段的恶黑则需要更广泛的手术,要求行部分或全阴道切除,必要时行前、后或全盆腔脏器清除术。但总的看来最佳术式的选择仍有待研究。

3.2　化学药物治疗(化疗)和生物治疗

由于恶黑是1种高度恶性、易转移的肿瘤,因此全身化疗和生物治疗是必要的。但恶黑对化学药物的敏感性较差,目前认为有效的药物有氮烯咪胺(DTIC)、阿霉素(ADM)、异环磷酰胺(IFO)、长春新碱(VCR)、顺铂(DDP)、环己亚硝脲、放线菌素D等。常规使用的方案有DVP方案(氮烯咪胺、长春新碱、顺铂),CPD(环己亚硝脲、甲基苄肼、放线菌素D)等。Bajetta等[16]报道51例有远处转移的黑色素瘤患者26例行DVP方案治疗,25例行DTIC单药治疗,DVP组中3例获得完全缓解,2例部分缓解,5例病情稳定,DTIC组中2例部分缓解,4例病情稳定。Chiarion等[17]对60例晚期黑色素瘤患者进行分析,随机分为两组,一组行DBDT方案(氮烯咪胺+双氯乙基亚硝脲+三苯氧胺+顺铂)治疗,总缓解率为26%,完全缓解率为2.5%,另一组仅行DTIC治疗,总反应率为5%,完全反应率为0。总之,联合化疗比单药化疗效果要好,而最有效的联合化疗方案仍在探索中。
    近年来,恶黑的生物治疗取得了一定进展,其中免疫疗法是1种有希望的治疗措施,已证实IL-2有较好的效果,高剂量的IL-2可取得33%的有效率,11%可获得完全缓解[18],另外还有IL-6、IL-10和IFN等,联合应用免疫效应细胞,如肿瘤浸润淋巴细胞(TIL)、LAK细胞、CIK细胞均可以明显提高生物治疗的疗效。也有人主张大剂量的IFN及IL-2局部应用,值得进一步研究。Ben-Hur等[19]发现患者血清中含有1种自身可溶性肿瘤相关抗原(sTAA),不仅可以预防化疗引起的毒性副反应、改善患者的一般状况,同时还有治疗效应。研究表明化疗药物与生物反应调节剂联合应用具有协同作用[20]。Grimm等[21]比较DVP方案(顺铂+长春新碱+氮烯咪胺)与DVP+Bio(顺铂+长春新碱+氮烯咪胺+IL-2、INF-а2b)方案治疗恶黑,观察到DVP+Bio组患者中9例有6例有生物学效应反应,DVP组则无此现象。Harting等[22]报道11例行化疗+生物治疗的外阴阴道恶黑病例,8例行顺铂+长春新碱+氮烯咪胺+IFN+IL-2方案,1例行顺铂+长春新碱+氮烯咪胺+IFN方案,1例行顺铂+氮烯咪胺+IFN方案,1例
行顺铂+长春新碱+氮烯咪胺+三苯氧胺+IFN+IL-2,平均生存时间为10个月,4例获得部分缓解。目前,关于恶黑的基因治疗研究已进入早期临床试验阶段,主要是自杀基因-胸腺激酶基因的研究已取得了初步疗效,其结果令人鼓舞。

3.3　放射治疗(放疗)

恶黑以前被认为是1种对放射抗拒的肿瘤,这可能是因为①恶黑含乏氧细胞多;②恶黑细胞的存活曲线有一宽大的肩区,对辐射损伤修复能力强,故恶黑对常规分割照射效果差(分次剂量200cGy)。Moodley等[23]报道,对原发或复发阴道恶黑采用单次大剂量少分割放疗(>400cGy/次)可观察到肿瘤消失或缩小。放疗需采用体外照射和后装治疗相结合。由于外阴恶黑的转移主要是经过淋巴途径,所以保证外阴阴道及其周围淋巴引流区即腹股沟淋巴结区的放射剂量极为重要。本病治疗失败的主要原因是复发和转移,目前多数学者主张采用手术、化疗、放疗和生物治疗的综合疗法来提高疗效。

3.4　预后

女性生殖器官恶性黑色素瘤的预后较差,比皮肤恶黑的预后差。外阴恶黑各期总的5年存活率约为47%[24],阴道恶黑约为5%~25%[25]。诊断延误是影响其预后最常见的因素,肿瘤
厚度及肿瘤大小是影响预后的最重要因素,另外还和脉管瘤栓、肿瘤细胞核分裂相以及治疗措施是否合理、规范等因素有关。外阴阴道恶黑恶性程度高,易出现复发和转移,早发现、早治疗是治疗成功的关键。治疗应采用以手术治疗为主,辅以化疗、放疗、生物治疗、基因治疗等的综合疗法,最佳治疗方案的选择还需要更多的临床病例总结积累经验。