胎盘部位滋养细胞肿瘤及其诊治

胎盘部位滋养细胞肿瘤(placentalsitetrophoblastictumor,PSTT)是妊娠滋养细胞肿瘤(gestationaltrophoblasticneoplasm,GTN)中最为少见的类型,其发生率约为1/10万次妊娠,占所有GTN的1%~2%。Kurman等于1976年首次用“胎盘部位假瘤”描述了这种疾病,当时认为该病为一种良性疾病。1981年,Scully和Young提出该病有恶性潜能,并将其易名为PSTT。根据北京协和医院的资料,1985~2000年共收治妊娠滋养细胞疾病(gestationaltrophoblasticdisease,GTD)1311例,其中绒癌553例,而PSTT仅4例,占总体GTD的0.31%,与绒癌的比例为1∶138。而2000~2005年,本院共收治GTN635例,其中绒癌348例,PSTT11例,占GTN的1.73%,与同期绒癌病例数之比为1∶31.6。从本院收治PSTT构成比的变化情况可以看出,近几年随着临床医师和病理医师对PSTT认识的增长以及各种诊断手段的应用,对PSTT的诊断水平有所提高,从而增加了PSTT的确诊率。以下就PSTT的临床表现、诊治及预后作一概述。青岛市立医院妇科孙宝治

1 临床表现  与其它滋养细胞疾病(如葡萄胎、侵蚀性葡萄胎和绒癌)起源自细胞滋养细胞和合体滋养细胞不同,PSTT是由形态单一的胎盘种植部位的中间型滋养细胞发展而来,它可以继发于各种类型妊娠,也可以和各种妊娠同时合并存在。其遗传学起源既可以是双亲来源的二倍体,也可以是继发于单精受精的完全性葡萄胎之后的孤雄来源。据文献报道,在所有PSTT中,前次妊娠分别为正常足月妊娠(占61%),葡萄胎(占12%),自然流产(占9%),治疗性流产(占8%),异位妊娠、死产或早产(共占3%),还有7%前次妊娠性质不明。根据北京协和医院的资料,PSTT的前次妊娠分别为葡萄胎(占45.5%)、足月产(占36.4%)和流产(占18.1%)。PSTT多见于育龄妇女,30~40岁最为常见,绝经后妇女极为少见。可于前次妊娠后数周至数年发病,其临床表现各异,病程无法预知,可以表现为良性行为,也可以表现为致命的侵袭性疾病,最常见的临床表现为停经和不规则阴道流血,停经原因可能是肿瘤分泌HPL,导致高催乳素血症。根据北京协和医院的资料,发病距前次妊娠时间最长为5年,最短的在剖宫产同时发现,停经和阴道流血分别见于63.6%和72.7%的患者。大多数PSTT无转移,并且预后良好,但仍有约15%~30%的病例发生转移,一旦发生则常常广泛播散,并且预后不良,如果治疗不当,死亡率可以高达10%~20%。PSTT最常见的转移部位为肺、肝脏和阴道,但是其它部位的转移(如头皮、脑、脾、肠、胰腺、肾脏、盆腔临近脏器、淋巴结和胃等)也都有报道,其转移途径与其它类型GTN一样,均为血行转移。

2 诊 断  由于PSTT的临床表现各异,并且缺乏特异性,因此,该病的诊断通常较为困难,其诊断需要结合血清学、病理学、免疫组化染色及影像学检查等综合判断。根据北京协和医院的资料,所有接受了全子宫
切除术的患者中仅有45.5%的患者在切除子宫前曾行诊断性刮宫术,其中阳性(即病理提示为PSTT)占40%,阴性(即病理未提示为PSTT)占60%,说明诊刮阳性有助于PSTT的诊断,而诊刮阴性也不能除外PSTT。多数患者在治疗前血清人绒毛膜促性腺激素β亚单位(humanchorionicgonadotrophinβ-
subunit,β-HCG)水平不如其它GTN高,而在接受了数疗程的化疗后血清β-HCG水平下降不满意,持续在低水平徘徊,因此临床拟诊为PSTT,同时B超检查也提示子宫内有病灶,遂行子宫切除术,术后血清β-HCG水平常可见满意下降。有个别患者是因其它疾病行手术时意外发现,如因子宫肌瘤切除子宫或在剖宫产术中发现肿瘤。PSTT与其它类型GTN有几点不同:首先,PSTT病灶以坏死性病变为主,而其它GTN则以出血性病变为主,这是由于PSTT的血管受累程度不如其它GTN明显;另外,葡萄胎、侵蚀性葡萄胎和绒癌中的合体滋养细胞可以分泌大量人绒毛膜促性腺激素(humanchorionicgonadotrophin,HCG),因此血清HCG水平通常明显升高,而PSTT是由中间型滋养细胞组成,仅能分泌少量的HCG,因而其血清HCG水平通常也较其它GTN低。北京协和医院的资料显示,大多数PSTT患者在治疗前的β-HCG水平均低于1000IU/L。尽管PSTT产生的HCG明显较绒癌少,β-HCG仍然是检测治疗反应和随诊中最好的血清学标志物。较低的HCG水平使得PSTT在诊断上容易与早期绒癌、妊娠滋养细胞肿瘤或静止期GTD混淆。此外,在鉴别诊断中还应考虑到非滋养细胞恶性肿瘤(例如生殖细胞肿瘤)或其它可以分泌低水平HCG的肿瘤。由于这些疾病在治疗上有所不同,鉴别诊断就显得格外重要。一般认为游离β-HCG的测定在PSTT和其它GTDs的鉴别以及治疗选择上没有价值。但有研究发现,在PSTT和可以产生HCG的非滋养细胞恶性肿瘤中,β-HCG占总体HCG的比例分别为(60±19)%和(91±11)%,明显高于绒癌[(9.3±9.2)%]和静止期滋养细胞疾病[(5.4±7.8)%]。因此提出β-HCG占总体HCG的比例是一个有价值的指标,该指标的测定可以用于PSTT的鉴别诊断,如果采用>35%为该值的切点,可以将PSTT与绒癌和静止期滋养细胞疾病鉴别,PSTT的检出率可以达到100%,而没有假阳性;如果采用>80%为该值的切点,则可以将PSTT和非滋养细胞恶性肿瘤加以鉴别,检出率为77%,假阳性率为23%。由此,Cole等提出将β-HCG占总体HCG的比例作为鉴别PSTT的有效手段,推荐的切点分别为>35%和>80%。PSTT患者的血清人体胎盘催乳素(human placentallactogen,HPL)的水平一般不高,因此,HPL并非其理想的血清肿瘤标志物,但是HPL免疫组化染色是PSTT较好的鉴别诊断方法,并且有助于确定其预后。根据北京协和医院的资料,所有接受手术治疗的PSTT患者的病理切片行HPL免疫组化染色,结果均为阳性或强阳性。可见,组织病理学检查配合适当的免疫组化染色是有效的确诊手段。除了血清学指标和病理学检查,影像学检查在PSTT的诊断中也有一定的价值。虽然超声检查常常会将子宫的病灶误诊为其它疾病,如子宫黏膜下肌瘤、不全流产等,但是,超声诊断仍然是最常见的初步诊断PSTT的影像学方法,同时也能在一定程度上预测疾病的侵袭和复发。血管造影术无法区分PSTT和其它GTD,但在疾病及其并发症的处理上有一定意义。MRI在评估子宫外肿瘤的播散、肿瘤的血供以及分期上具有举足轻重的作用。在MRI的T1加权象上,PSTT病灶表现为和健康子宫肌层等强度的团块,在T2加权象上则表现为轻微的高强度信号,没有相关的囊性区域或明显的血管。由于上述这些核磁发现均缺乏特异性,而在核磁图像上的精确定位使得子宫病灶剔除术成为可能,患者可以免受子宫切除术而保留生育功能。可见,MRI在PSTT患者中应用的意义不是确定诊断,而在于为保守治疗提供依据。PET和CT勿庸置疑在复发和转移性PSTT中也有一定的作用,并且PET还有助于PSTT胸部转移病灶和肺结核病灶的鉴别。Chang等的研究发现PET在PSTT中具有重要价值,包括:发现化疗耐药病灶、排除CT的假阳性病灶、发现常规成像方法未能发现的新病灶和证实化疗后达到完全缓解(CR)。但是另一方面,PET也有假阴性结果。总之,PET对超出盆腔范围的转移性PSTT患者的肿瘤病灶定位、监测治疗反应、化疗后活性肿瘤的定位中具有潜在价值。

3 治 疗

由于PSTT不如其它起源于细胞滋养细胞和合体滋养细胞的GTN(如葡萄胎、侵葡和绒癌)对化疗敏感,因此,长期以来手术一直是治疗PSTT的主要手段,甚至有相当的患者仅接受手术治疗就能达到完全缓解。然而,对于不适合手术治疗的患者,化疗也有重要作用,在这种罕见疾病的处理中,应当强调多种疗法合并应用的价值。Pisal及Newlands认为局限于子宫的病灶可以行子宫切除术,肿瘤是否切除干净是术后是否辅以联合化疗的决定性因素。Machtinger等也指出,对于希望保留生育功能的患者,如果病灶局限于子宫腔,可以对高度选择的病例联合使用宫腔镜手术和化疗进行治疗。虽然多数PSTT病灶局限于子宫,可以通过子宫切除甚至刮宫而治愈,并且预后良好,但仍有约15%~30%病例有子宫外转移,常可导致致命的后果,这些有子宫外病灶或有其它不良预后因素的病例就需要接受系统的多药联合化疗。虽然PSTT对化疗不十分敏感,但是多药联合化疗仍然是治疗转移性PSTT的重要手段。Swisher和Drescher报道应用EMA/CO方案治疗转移性PSTT患者的总体反应(TR)率为71%,完全反应(CR)率为28%。这说明转移性PSTT也是可治愈的,EMA/CO方案似乎优于过去用于治疗PSTT的其它多药联合方案。近年来的研究发现,EMA/EP方案在治疗PSTT中具有举足轻重的作用。由于该方案在其它高危GTN的治疗中取得了较好疗效,Papadopoulo等建议把EMA/EP方案作为治疗远处转移患者的一线治疗方案,并认为EMA/EP方案是治疗转移性或复发性PSTT的最佳方案。Randall等指出,转移性PSTT在用EMA/CO方案失败后,再用EMA/EP方案仍可获得长期完全缓解。Machtinger等对于用EMA/EP治疗以后复发的PSTT患者重复采用EMA/EP化疗,仍然可以达到长期缓解甚至是治愈。目前为止,EMA/EP是治疗转移性和复发性PSTT最有效的一线化疗方案。还有学者提出,对于发病距前次妊娠>2年或细胞有丝分裂计数较高的Ⅰ期患者也应考虑采用EMA/EP方案治疗。北京协和医院近7年分别采用VCR+FUDR/5-FU+KSM,VCR+FUDR/5-FU+KSM+VP16,EMA/CO和EMA/EP方案治疗了11例PSTT患者,均取得了较好的疗效,其中1例获得PR,肺内带瘤生存,其他10例均获得了CR,总体反应率达到了100.0%,完全缓解率达到90.9%,3例复发的患者采用EMA/CO或EMA/EP方案治疗,亦再次获得CR,仅1名患者在多次复发后死于多脏器功能衰竭。这说明化疗对PSTT仍然是有效的,手术切除局部病灶,并继以强有力的化疗为转移性PSTT患者的治疗带来了新的希望。

4 预 后

PSTT诊断的确立和对其预后的估计均较困难,以前认为只要发生了转移,无论其治疗和干预情况如何,预后均较差。有文献报道FIGOⅢ~Ⅳ期PSTT患者的生存率约为30%,而北京协和医院的资料显示,8例Ⅲ~Ⅳ期患者(其中Ⅲ期7例,Ⅳ期1例)经过10~31个月的随访,生存率高达87.5%。Papadopoulos等对34例PSTT患者的临床研究表明,肺转移和距离前次妊娠>4年是PSTT的危险因素,病灶局限于子宫且PSTT距离前次妊娠<4年的患者100%生存,病灶局限于子宫的患者中有2/3仅通过手术就得以治愈,FIGO提出的GTN预后评分系统与PSTT的预后无关。据报道PSTT最重要的不良预后因素是子宫外扩散,其它不良预后因素包括:发病距前次妊娠时间>4年(也有文献认为是>2年);显微镜下有丝分裂计数>5个有丝分裂像/10个高倍视野;年龄>40岁;肿瘤大小;深肌层浸润;血管间隙受累;肿瘤坏死严重等等。总之,PSTT是一个不常见的疾病,因此对其生物学行为的理解和认识有限,对其治疗方法的选择以及预后的估计也存在许多尚未解决的问题。随着科学的发展,人们对生活质量的要求越来越高,今后对于PSTT患者采取保留生育功能的疗法,以及治疗高危的转移性PSTT病例的新方法,仍有待进一步探索,多中心合作对更多高危的转移性PSTT病例进行前瞻性临床研究值得推荐。（转自赵 峻,向阳)