2010年第2版《NCCN结肠癌临床实践指南》解读

       美国国立综合癌症网络（NCCN）最近推出了2010年第2版《NCCN结肠癌临床实践指南》（下简称《指南》），其主要更新之处包括：①增加帕尼单抗作为KRAS野生型转移性结肠癌的一线和二线治疗选择；②在选用抗表皮生长因子受体（EGFR）单克隆抗体治疗前，除了检测患者的KRAS基因状态外，还推荐检测BRAF突变情况；③在辅助化疗前检测错配修复蛋白（MMR）和微卫星不稳定性（MSI）状况，以便更好地进行个体化治疗。江苏省肿瘤医院肿瘤内科郭仁宏

       指南更新　

　　对于KRAS野生型转移性结肠癌患者，《指南》增加了下列推荐：　

　　1?帕尼单抗联合化疗用于一线治疗。　

　　2?对FOLFOX±贝伐珠单抗治疗失败者，可用帕尼单抗联合FOLFIRI二线治疗。　

　　3?帕尼单抗单药治疗不能耐受高强度治疗者。　

　　帕尼单抗的应用　

　　帕尼单抗是抗EGFR单克隆抗体，其与西妥昔单抗的区别在于，帕尼单抗是全人源化单克隆抗体，而西妥昔单抗则是嵌合型单克隆抗体。对以奥沙利铂和伊立替康为基础方案初次化疗后疾病进展的转移性结直肠癌患者，临床研究显示，帕尼单抗单药治疗与最佳支持治疗相比可提高缓解率、延长中位无进展生存（PFS）期，亚组分析显示生存获益限于KRAS野生型患者。　

　　2010年美国临床肿瘤学会（ASCO）胃肠道肿瘤会议公布了帕尼单抗联合化疗一线和二线治疗晚期结直肠癌的两项临床研究结果。PRIME研究比较了帕尼单抗联合5-氟尿嘧啶（5-FU）+亚叶酸钙+奥沙利铂（FOLFOX）方案与单用FOLFOX方案的一线疗效。共有1183例患者入组，其中93%的患者可以分析KRAS状态，KRAS野生型者占60%。结果显示，KRAS野生型的患者应用帕尼单抗可延长PFS期（9.6个月对8.0个月，P=0.02），总生存(OS)数据暂未获得。另一项研究比较了帕尼单抗联合5-FU+亚叶酸钙+伊立替康（FOLFIRI）方案与单用FOLFIRI方案二线治疗晚期结直肠癌的疗效。研究共纳入1186例患者，91%可以分析KRAS状态，KRAS野生型占55%。结果显示，帕尼单抗可延长KRAS野生型患者的PFS期（5.9个月对 3.9个月，P=0.004），但对OS期无显著影响（14.5个月对12.5个月，P=0.12）。　

　　以上两项大型随机对照临床试验证实，无论是一线还是二线治疗，KRAS野生型患者应用帕尼单抗联合化疗均可延长无进展生存期，而且耐受性良好，《指南》据此作了相应更新。　

　　指南更新　

　　1?在决定是否用抗EGFR单克隆抗体治疗之前，先检测肿瘤组织基因突变，对KRAS野生型患者增加BRAF突变检测。　

　　2?对于存在BRAF V600E突变的患者，不推荐抗EGFR单克隆抗体治疗。　

　　3?对Ⅱ期患者若考虑5-FU治疗，推荐检测MMR状态 。 

　　生物标志物的应用　

　　BRAF 有研究显示，作为KRAS的下游信号传导分子，BRAF若发生突变，则抗EGFR治疗（西妥昔单抗和帕尼单抗）对KRAS野生型的患者无效。CYSTAL研究的进一步分析结果初步显示，BRAF突变型患者并不能从抗EGFR治疗中获益。因此《指南》增加了对BRAF检测的相关推荐。同时，在《指南》的病理评估章节中，对BRAF突变的检测方法也作了说明。　

　　MSI和MMR MSI与结肠癌预后及辅助化疗疗效的相关性是目前分子标志物研究的一个热点。最新汇总分析显示，存在MSI的结肠癌患者有生存优势[风险比(HR)=0.67]，但对存在MSI的结直肠癌人群进行分析并未发现5-FU辅助化疗的生存优势(HR=1.23)。回顾性研究提示，存在MSI的结肠癌患者可能有相对较好的预后，但同时面临对5-FU耐药的可能。　

　　免疫组化方法测定的错配修复蛋白缺失(dMMR)状态与MSI相关。在2008年ASCO年会上，有报告显示，对术后以5-FU为基础辅助化疗的随机对照研究（NCCTG、GIVIO、ECOG)中491例Ⅱ/Ⅲ期结肠癌患者的dMMR状态进行检测，发现dMMR可能是良好的独立预后预测因子，5-FU术后辅助化疗对dMMR患者无效，这为Ⅱ期结肠癌患者术后是否接受5-FU为基础的辅助化疗提供了参考依据。因此，《指南》推荐对这部分患者进行MMR状态检测。　

　　指南要点　

　　1?在Ⅱ期和Ⅲ期结肠癌辅助治疗中，不推荐应用靶向治疗药物。　

　　2 局部治疗及靶向治疗 。 

　　《指南》对局部治疗作了更具体的规范。在放疗方面，对于肝转移患者，局部适形外照射治疗仅限于经高度选择的患者群体或临床试验，不能随意地用于潜在可手术的患者。在放疗原则方面，《指南》认为适形外照射治疗是常规的治疗方法，调强放疗（IMRT）仅在特定的情况下可选择。对于T4或复发的肿瘤患者，若不能进行术中放疗，可考虑在辅助化疗前进行10～20 Gy外照射治疗。　

　　NSABP C-08研究表明，在Ⅱ期和Ⅲ期结肠癌辅助治疗中，在FOLFOX方案的基础上加上贝伐珠单抗治疗24周，并不能提高3年无病生存率。其他相似研究（AVANT）以及西妥昔单抗用于辅助治疗的研究（PETACC-8、NCCTG- N0147）结果尚未公布。因此《指南》不推荐在辅助治疗中应用靶向治疗药物。[0320201]　

　　" NCCN临床实践指南已成为全球肿瘤临床诊治的重要参考资料，但我们应根据我国肿瘤专科医师的临床经验以及中国患者自身的特点，有针对性地参考《指南》的内容来指导临床工作。"　(徐瑞华)