细说化疗罕见急症(一)

　　化疗是肿瘤治疗的主要措施之一，多数化疗药物所致的毒副反应能被预防或经积极处理后程度减轻。但临床上化疗导致的某些罕见急症如中性粒细胞减少性盲肠炎、急性溶血、急性皮肤反应等，由于其发生率不到1%，往往未能被临床医师早期识别和及时处理，从而导致化疗后死亡率增加。Lancet Oncol近期发表的一篇综述详细介绍了化疗所致的各系统罕见急症，并对其发病机制和治疗进行了阐述。综述中并未涉及分子靶向药物相关的临床急症。我们认为该篇综述值得肿瘤专科医生认真学习和掌握，现摘取其精彩内容和大家分享。江苏省肿瘤医院肿瘤内科郭仁宏

　　循环呼吸系统急症

　　致命性心律失常

　　紫杉醇类、蒽环类、异环磷酰胺、氟尿嘧啶、吉西他滨和顺铂可导致心律失常。

　　虽然应用蒽环类药物后常导致良性心律失常，但也有发生恶性心律失常，如室性心动过速、莫氏Ⅱ型及完全房室传导阻滞导致患者猝死的病例报道。

　　顺铂导致的急性心律失常有室上性、室性心律失常及束支传导阻滞。有两种机制导致顺铂的心脏毒性：①对心肌的直接毒性作用；②继发于药物导致的电解质紊乱。因此，在顺铂使用前后，须积极纠正患者低镁和低钾，从而降低心律失常的风险。

　　环磷酰胺的心脏毒性很罕见，但用大剂量环磷酰胺预处理进行骨髓移植时，从无症状的心电图改变到致命性心律失常均可发生，且起病急，难以预测。这其中的机制可能是由于药物对心肌的直接损害。另外，细胞毒性药物引起急性交感神经兴奋，继发恶心、呕吐和水电解质紊乱可能与心律失常的发生有关。

　　当患者化疗时出现晕厥、心悸和胸痛症状，此时应考虑到可能与药物有关，须立即行心电图检查以明确有无心律失常。一旦出现药物相关心律失常，应立即停用该药，并及时纠正相关的水电解质紊乱，行心电监护至少24小时，对潜在的致命性心律失常者予以抗心律失常药物治疗，必要时可安置起搏器。一旦发生症状性心律失常，后续化疗须谨慎选择细胞毒性药物。

　　自发性气胸

　　虽然气胸是原发性、转移性肺癌常见的并发症，但其作为化疗急症却很少见（发生率＜1%），多与化疗敏感性肿瘤相关，如生殖细胞肿瘤、淋巴瘤和肉瘤。

　　自发性气胸常在化疗后的第2~7天发生，单侧和双侧均有可能。其机制可能是由于细胞毒性药物使肿瘤溶解或坏死，导致外周带肺泡破裂，与胸膜腔、支气管或两者同时相通，并伴瘘形成的可能。存在基础肺病或已接受放疗患者的气胸发生率会增高。

　　化疗后患者出现呼吸困难时应考虑到自发性气胸的可能。治疗应根据气胸量的多少选择穿刺抽气或胸腔闭式引流，气胸的持续存在与瘘形成有关，此时可能需急诊手术治疗。后续化疗中须警惕气胸的反复出现。

　化疗相关性急性肺炎

　　化疗相关性急性肺炎罕见，死亡率高，临床表现为急性起病的呼吸困难和全肺弥漫渗出。博来霉素、甲氨蝶呤和环磷酰胺较易引起。

　　博来霉素的毒性反应多发生于肺部和皮肤，因为这些器官缺乏使其失活的水解酶。大剂量博来霉素可导致博来霉素相关性肺炎，并可进展为肺纤维化。而小剂量引起的急性肺部相关并发症非常罕见（发生率＜1%）。博来霉素相关性肺炎的表现形式为致命性间质性肺炎或体质特异性药物反应。两者均在用药后立即发生或延迟数小时发生，通常发生于第1、2次使用博来霉素时。

　　致命性间质性肺炎以干咳、呼吸困难和低热起病，随肺炎的进展症状逐渐复杂，出现呼吸急促、静息时呼吸困难和低氧。体格检查示双肺底爆裂音，可进展为干?音和胸膜摩擦音。典型的影像学表现为胸片示双肺底渗出，胸部CT示弥漫的间质性渗出影和磨玻璃样改变。肺功能检查有助于评估肺炎的严重性。约1%接受博来霉素治疗的淋巴瘤患者可出现体质特异性药物反应，临床表现为意识模糊、发热、寒颤、喘鸣或低血压，与过敏反应相似。

　　间质性肺炎的主要治疗方法是静脉用大剂量甲泼尼龙或口服泼尼松龙（60~100 mg/d），而累及肺部的体质特异性药物反应则需扩容，血管升压、抗组胺药物及大剂量类固醇激素治疗。低氧患者可予以低浓度氧治疗，高浓度氧会导致氧自由基的形成，加重肺损伤，故不主张高浓度氧治疗。后续化疗不建议再使用博来霉素。

　　紫杉醇相关性肺炎很常见，但仅有3例紫杉醇相关性急性双侧肺炎的报道，皆发生于1 个疗程化疗后6 小时内。患者表现为急性呼吸困难、干咳和低氧，其机制可能是急性超敏反应。后续治疗不推荐继续选择紫杉醇类药物治疗。

　　对于化疗后出现急性呼吸困难、干咳、低热的患者，在排除感染后，应考虑化疗相关性肺炎，明确诊断后停止化疗。胸部X线有助于诊断，有条件者可行高分辨率CT检查。一旦怀疑有化疗药物相关性肺炎时，应立即使用大剂量类固醇激素（泼尼松龙60~100 mg/d）治疗，因为只有在急性炎症阶段激素治疗才有效。如果经上述治疗后患者病情继续恶化，出现持续低氧，此时须考虑急性呼吸窘迫综合征（ARDS）。多数化疗相关性肺炎患者对激素治疗反应良好，但应小心缓慢地减量，以防复发。

　　急性呼吸窘迫综合征

　　ARDS 是临床表现为迅速起病的呼吸困难伴顽固性低氧血症和弥漫性肺部渗出的严重临床综合征，由不同的肺损伤所致，死亡率达40%~65%。据报道，吉西他滨、阿糖胞苷、环磷酰胺、甲氨蝶呤和多西他赛均可引起ARDS。

　　多数患者表现为化疗后急性起病的进行性呼吸困难，但起病时间差异大。吉西他滨引起的ARDS 可发生在末次用药后11 天，并在数个疗程后才发生。吉西他滨多引起轻度的呼吸道症状，其中8%~10%的患者出现短暂的呼吸困难，但罕见发生ARDS。

　　ARDS的诊断标准是顽固性低氧、典型的影像学表现（胸片示双肺弥漫渗出影）、无左心衰的临床证据。患者多需机械通气和支持治疗，许多患者在完全排除感染之前使用过抗生素，多数也使用过利尿剂和类固醇激素治疗，部分患者在激素治疗后迅速好转。但即使经上述处理后，死亡率仍然很高，尸检可发现肺泡壁炎症，通透性异常。建议化疗患者如果进行性呼吸困难加重，最好立即停止化疗，后续化疗不宜再次使用相同药物。

　　血液系统急症

　　急性溶血性贫血

　　急性溶血性贫血与多种细胞毒性药物有关，如氟达拉滨、顺铂、卡铂及奥沙利铂。患者表现为用药过程中或用药后短时间内出现急性背痛、发热和寒颤，贫血（呼吸困难、心衰加重）和溶血（黄疸、尿色加深）的症状。实验室检查示孤立的血红蛋白（Hb）下降，白细胞（WBC）和血小板计数（BPC）正常，珠蛋白浓度下降，提示溶血。血涂片表现为破裂红细胞少（＜1%），而球形红细胞显著增多。乳酸脱氢酶、胆红素、肌酐浓度升高。间接抗球蛋白或Coomb’s 试验阴性，直接抗球蛋白试验阳性，存在特异的抗IgG抗体。

　　早期治疗包括立即停止化疗、大量液体输注、抗感染等，须输血以维持Hb 浓度＞8 g/L，并严密监测肾功能、血浆生化指标和尿量，以防发生溶血尿毒综合征。若经上述积极处理后，患者病情仍持续恶化，可予以大剂量类固醇激素（静脉用甲泼尼龙500 mg/d）治疗和血浆置换术。严禁再次使用相同化疗药物进行化疗。

　　急性血小板减少

　　因为化疗后骨髓抑制或恶性疾病的骨髓浸润均可导致血小板减少，药物诱导免疫相关的急性血小板减少很容易被忽视。铂类（尤其奥沙利铂）、环磷酰胺、伊立替康、放线菌素D 和氟达拉滨多导致该急症发生，他们通过刺激特异的免疫球蛋白生成，识别、结合到特定的血小板膜糖蛋白上引起血小板减少。

　　患者临床表现为皮肤瘀斑或出血，通常发生在用药后数小时至48小时内。全血细胞计数显示血小板迅速减少，而Hb 和WBC计数正常。免疫相关的血小板减少可能伴发免疫介导的溶血，所以Hb计数也可能下降，但须排除弥漫性血管内凝血（DIC）等其他诊断。骨髓穿刺多提示巨核细胞数量和功能正常，但这并非确诊标准之一，明确诊断可通过流式细胞仪检测药物依赖性抗体。

　　化疗后数小时患者出现血小板减少，伴或不伴急性溶血时都应考虑到可能是化疗药物相关性急性血小板减少，此时应立即停用细胞毒性药物，并进行血常规和凝血功能检查。通常须输注血小板以保证患者BPC 在安全范围内：如有活动性出血，BPC须＞50×109/L；如有发热，BPC须＞20×109/L；如无出血和发热，BPC须＞10×109/L。输血后须监测1小时。即使血小板恢复正常后，患者血浆中抗体仍然存在，因此不建议再次使用相同化疗药物。（丛雪晶等）