胰腺癌内科治疗进展

     “胰腺癌是一种高度恶性的肿瘤，早期就有血源性、淋巴转移，预后极差。几十年来胰腺癌的治疗进展很小，尤其是晚期胰腺癌。因此，将来除了进一步加强对胰腺癌发生、发展、侵袭转移机制的研究之外，还须注意以下几方面以提高临床研究质量：①晚期胰腺癌全身治疗的临床试验须将局部晚期与转移性胰腺癌分开，两者预后、治疗方案均不同；②对于ecog评分0~1与2的患者也应分开，因药物耐受性、疗效均不同；③辅助治疗临床试验应将r0、r1切除患者分开；④胰腺癌有明显异质性，应根据肿瘤标志物筛选入组人群，会更有利于获得阳性结果；⑤很多药物如西妥昔单抗、贝伐珠单抗在?期临床试验中有效，但?期临床试验却证实无效，因此?期临床试验的设计应更严格，如pfs或os改善应＞2个月；⑥?期临床试验应将hr设计为＜0.75，以便结果有实际临床意义。”江苏省肿瘤医院肿瘤内科郭仁宏

展望胰腺癌研究

胰腺癌是目前已知恶性度最高的肿瘤之一，患者5年生存率不足5%。胰腺癌发病隐匿，早期诊断困难，80%以上的患者在确诊时已处于进展期。外科手术是目前根治胰腺癌的唯一方法，但临床上肿瘤切除率仅5%～15%，而且即便肿瘤切除，患者术后5年生存率仍低于20%，中位生存期仅15～l9个月。因此，胰腺癌的诊断和治疗需要手术、化疗、放疗及诊断科室等多学科密切配合。本文主要介绍近来胰腺癌的内科治疗进展。

胰腺癌辅助治疗

目前对于胰腺癌患者的术后辅助治疗还存在争议，这是由于相关临床研究均存在不足。北美依据3项研究（gitsg、eortc、rtog9704）将标准治疗定为术后辅助放化疗+化疗，欧洲则依据另外3项研究（conko-001、espac-1、espac-3）将标准治疗定为辅助化疗。

eortc研究显示，与单纯放疗相比，基于5氟尿嘧啶（5-fu）的放化疗能改善胰腺癌亚组患者生存，但无统计学显著性意义（p=0.099）。espac-1研究表明，在辅助化疗中加入放疗后反而对患者生存有害。萨比阿（subbiah）等在2010年美国临床肿瘤学会胃肠道肿瘤会议（asco-

gi）上报告，他们回顾性分析美国退伍军人中心癌症登记（vaccr）数据库742例胰腺癌患者资料后发现，术后辅助化疗或放化疗较单纯放疗或观察能明显改善患者生存，其中单纯放疗组患者预后最差。因此，美国国立综合癌症网络（nccn）胰腺癌临床实践指南》推荐，胰腺癌术后辅助治疗时，单药化疗（优选吉西他滨，其次为5-fu、卡培他滨）或基于5-fu的同步放化疗联合吉西他滨全身化疗均为可选方案。

胰腺癌的辅助治疗对象通常包括r1切除患者。espac-1研究中，r1切除者（101例）、r0切除者（440例）的总生存（os）期分别为10.9个月和16.9个月。进一步分析显示，r0切除组能从化疗中获益，而r1切除组从化疗、放化疗中均无获益（可能由于样本量不足）。但是，conko-001研究中，r1切除组接受吉西他滨化疗后os期从14.1个月延长至22.1个月，达到了r0切除组的预后水平（21.7个月）。巴特里尼（butturini）等的一项荟萃分析显示，放化疗可使r1切除组死亡风险降低28%（hr=0.72），却使r0切除组该风险增加19%（hr=1.19），单纯化疗则使r1切除组及r0切除组死亡风险分别增加4%、降低35%。因此，目前对于r1切除的患者，单纯化疗是优选方案，放化疗是可选择方案。

在靶向药物方面， 有研究者在2010年asco- gi上报告了一项吉西他滨联合厄洛替尼用于手术切缘阴性胰腺癌辅助治疗的研究，数据显示其主要终点无复发生存（rfs）期估计为21.5个月，中位os虽未达到，但估计患者1、2年os率为82%、61%，其进一步结果值得期待。

局部晚期胰腺癌治疗

约15%~20%的胰腺癌发现时即为局部晚期，由于肠系膜上静脉或门静脉的包绕、闭塞，或肠系膜上动脉、腹腔干、下腔静脉、主动脉的侵犯，患者失去了手术治疗的机会。

自上世纪80年代，基于5-fu的同步放化疗成为局部晚期胰腺癌的标准治疗。随着吉西他滨成为胰腺癌最主要的细胞毒药物，单纯吉西他滨化疗与基于5-fu的放化疗之间的比较成为焦点。目前绝大多数晚期胰腺癌全身治疗临床试验均包括局部晚期胰腺癌。2008年欧洲一项多中心随机临床研究将119例局部晚期胰腺癌患者随机分组，分别给予吉西他滨单药化疗或60 gy放疗联合同期5-fu+顺铂化疗，结果为联合治疗组患者1年生存率低于吉西他滨化疗组（32%对52%），且耐受性亦不及单药化疗组。但美国东部肿瘤学协作组（ecog）的一项?期临床研究（e4201）结果却相反：与吉西他滨单药化疗相比，50.4 gy放疗同期联合吉西他滨治疗后续以吉西他滨治疗，可显著延长局部晚期胰腺癌患者生存期。

由于同步放化疗毒性较大，与单纯化疗相比是否获益又尚无定论，需要探索更优化的治疗方案。休格特（huguet）等报告，吉西他滨化疗后疾病无进展的局部晚期胰腺癌患者，接受继续放化疗的无进展生存（pfs，10.8个月对7.4个月，p=0.005）、os（15.0个月对11.7个月，p=0.0009）均显著优于继续化疗。

鉴于上述研究，目前对于无法手术的局部晚期胰腺癌患者，建议给予多学科综合治疗：在吉西他滨或5-fu同步放化疗的基础上，联合基于吉西他滨的全身化疗。对于无法耐受同步放化疗的患者，吉西他滨单药化疗亦为可接受方案。

转移性胰腺癌治疗

50%的胰腺癌患者发现时即为转移性，若未经积极治疗生存期仅为3~4个月，5年生存率低于1%，大部分患者在1年内死亡。尽管吉西他滨已经确立了在晚期胰腺癌治疗中的地位，但其生存改善也有限，因而有研究相继评价了基于吉西他滨的联合化疗方案。令人失望的是，吉西他滨联合5-fu、卡培他滨、顺铂、奥沙利铂、伊立替康、培美曲塞或多西他赛的方案均未显示明显的生存优势，但对体能状态较好的患者，吉西他滨联合方案有优势。

吉西他滨联合靶向药物的生存获益仅见于厄洛替尼。加拿大国立癌症研究所的一项研究（ncic pa.3）显示，对于晚期胰腺癌患者，吉西他滨联合厄洛替尼治疗组1年os率（24%对17%，p=0.025）、中位生存期（6.4月对5.9月）均优于吉西他滨单药治疗组。但是，联合组患者中位生存期仅延长2周，其临床意义非常有限。吉西他滨联合其他靶向药物均未能显示生存获益，这些靶向药物包括表皮因子生长受体（egfr）抑制剂、血管内皮生长因子受体（vegfr）/血管生成抑制剂、细胞外基质金属蛋白酶（mmp1）抑制剂、cox2抑制剂、法尼基蛋白转移酶抑制剂、信号转导通路mek1／mek2特异性抑制剂等。另外，吉西他滨联合厄洛替尼基础上加用贝伐珠单抗的研究（avita）提示，该方案可显著延长晚期胰腺癌患者pfs期，但患者os并无获益（p=0.2087）。

近年来相关临床研究还证实，替吉奥的疗效和吉西他滨无差别；foloxiri（5-fu/lv+oxa+cpt-11）方案疗效显著优于吉西他滨；白蛋白结合型紫杉醇联合吉西他滨的疗效也显著优于单药吉西他滨。