2010年第1版NCCN结肠癌临床指南初评

    新年伊始，美国国立综合癌症网络（NCCN）即发布了新出炉的2010.v1版《结肠癌临床实践指南》（下称2010.v1版《指南》）。新版指南根据最新的循证医学证据，对既往的《指南》又做了一些修改与补充。现将阅读后的体会与从事结直肠癌临床工作的同道们分享。江苏省肿瘤医院肿瘤内科郭仁宏

 

腹腔镜手术地位得到确认

 

      5年前的《指南》对腹腔镜手术的评价是：费用昂贵，术后恢复时间与开放手术没有区别，且缺乏相关生存数据，不推荐临床常规使用。但近几年，CLASSIC研究和COST研究长期随访的结果显示，两种手术方式有着相似的总生存期（OS）和局部复发率。特别是对COLOR试验近期事件的分层分析发现，医院腹腔镜手术开展得越多，患者获益越明显。因此，2010.v1版《指南》对结肠癌腹腔镜手术显然采取了更为肯定和宽容的态度，规定“腹腔镜手术要由熟练掌握该技术的外科医生实施，术中应进行细致全面的腹腔探查”。同时指出，目前不推荐对中低位直肠肿瘤、肿瘤所致梗阻或穿孔、肿瘤明显侵犯周围组织（如T4病灶）者施行腹腔镜手术。有腹膜粘连高危因素的患者应避免接受腹腔镜手术，如术中发现患者有腹膜粘连应当即转为开放手术治疗。

 

病理评估对淋巴结给予更多重视

 

    鉴于手术淋巴结情况与术后生存相关，2010.v1版《指南》不但同样认为至少要取足12枚淋巴结才能准确判断病理分期，而且在新证据的基础上，对淋巴结的病理评估给予了更多的重视。INT-0089研究显示，手术切除淋巴结的数目不仅与准确进行病理分期相关；而且，无论淋巴结是阴性还是阳性，手术时增加淋巴结切除数目对患者生存的改善均有益。同时，有研究显示，淋巴结转移率也是疾病复发和OS的预后指标。

 

2010.v1版《指南》也未明确检查前哨淋巴结微转移的意义。现有研究提示，前哨淋巴结细胞角蛋白阳性的Ⅱ期患者预后更差，但也有研究未发现这种差别。据此，NCCN专家组认为，对前哨淋巴结微转移还应继续研究，其结果对临床决策的影响也应审慎评估。

 

Ⅲ期结肠癌辅助化疗地位巩固，Ⅱ期仍有争议

 

     MOSAIC研究的3年、4年、6年随访数据均表明，Ⅲ期患者采用FOLFOX方案较5-FU/LV有明显优势，6年OS率分别为72.9%和68.7%（P=0.023）。NSABP C-07研究结果也证实FOLFOX辅助化疗可以改善Ⅱ、Ⅲ期结肠癌患者的4年无病生存时间（DFS）。研究者对18项研究（20 898例患者）进行荟萃分析，进一步证实了FOLFOX方案辅助化疗对Ⅲ期患者的价值。因此，Ⅲ期结肠癌患者辅助化疗的推荐方案也由2005.v1版《指南》中的5-FU/LV（1类证据）调整为2010.v1版《指南》中的FOLFOX（1类证据）。对于不能接受强方案化疗的患者，《指南》建议可考虑卡培他滨或5-FU/LV单药化疗。

 

Ⅱ期结肠癌患者的术后辅助化疗选择历来充满了争议。由于缺乏有效的证据，2005.v1版《指南》不推荐对非高危的T3N0M0患者进行辅助治疗；基于MOSAIC研究的初步结果，对于有高危因素（分化程度差、脉管侵犯、梗阻、穿孔、受检淋巴结<12枚、切缘阳性或接近阳性）的T3N0M0和T4N0M0患者推荐采用FOLFOX、5-FU/LV或卡培他滨行术后辅助化疗。

 

QUASAR研究的发表，使人们对Ⅱ期结肠癌术后辅助化疗有更深入的认识，这项入组达3239例患者（2969例为Ⅱ期）的研究，对所有Ⅱ期患者，术后给予5-FU为主的化疗方案可以取得虽然较小但较确定的生存获益（5年绝对生存提高3.6%，P=0.008）。但MOSAIC研究随访结果表明，治疗高危的Ⅱ期患者，FOLFOX4方案较LV5FU2方案并未改善6年OS（85.0% vs. 83.3%），仅对5年DFS有改善趋势（82.3% vs. 74.6%）。因此，2010.v1版《指南》推荐：对T3N0M0期无高危因素的患者，可以考虑行5FU/LV或卡培他滨辅助化疗，也可以参加临床试验或观察；具有高危因素的Ⅱ期患者可以考虑行FOLFOX、5FU/LV或卡培他滨辅助化疗、参加临床试验或观察。临床实践中，我们应充分告知Ⅱ期患者，辅助治疗的绝对生存获益不超过5%，要根据患者实际情况和个人意愿酌情实施。

 

此外，2010.v1版《指南》还推荐，在应用氟尿嘧啶类药物单药辅助化疗时，应检测错配修复状态，因为研究显示，对于错配修复缺失的Ⅱ期患者，给予辅助化疗较未治患者的获益更差（5年DFS率分别为72%和87%，P=0.05），而Ⅲ期患者也未见明显获益。

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◆   错配修复缺失（ｄＭＭＲ）和微卫星不稳定性（ＭＳＩ）　

◆      错配修复（ＭＭＲ）系统由一系列酶分子组成，能特异性地识别和修复ＤＮＡ复制过程中出现的碱基错配，消除由简单重复序列复制错误而形成的不配对碱基，从而保证ＤＮＡ复制的高保真度。错配修复功能缺失是ＭＳＩ的原因，此种分子表型被称为复制错误性阳性。ＭＭＲ缺失，使癌基因、抑癌基因的突变得以积累，导致癌基因激活和抑癌基因失活，最终引起细胞恶变，同时使肿瘤细胞耐受ＤＮＡ的损伤，从而引起了对氟尿嘧啶的耐药。错配修复缺失存在１０％ ～２０％的大肠癌患者中。无论是细胞试验还是临床研究，绝大多数的结论都表明，错配修复系统的缺失与５-ＦＵ的耐药性成明显相关性，其中包括２００８年以及２００９年最新发表在ＪＣＯ上的２项大型随机试验。然而另一方面，在ＭＳＩ高表达的肿瘤细胞中，移码突变表达一些异质蛋白，这些蛋白可以被杀伤性Ｔ细胞所识别，从而引起特殊抗原导致的免疫反应，进而将肿瘤细胞清除，这也许可以解释被多项研究证明的ｄＭＭＲ是一项好的预后指标。２００８ＡＳＣＯ年会报告和最新的一项包含７项临床试验的荟萃分析表明，ＭＳＩ高表达的Ⅱ ～Ⅲ期大肠癌患者拥有较好的预后，并认为就目前的证据而言，这部分患者除非有其他高危因素，不推荐术后辅助化疗。因为ｄＭＭＲ主要在发生于Ⅰ ～Ⅲ期结直肠癌中，因此在辅助化疗之前，检测ｄＭＭＲ就显得尤为重要，然而考虑到由于遗传或后天因素导致的ＭＳＩ表型的分子异质性，这一检测在临床中的指导作用可能很难显效。同时值得注意的是，在转移性结直肠癌的化学治疗中，ＭＳＩ的地位就没有其在Ⅱ ～Ⅲ期直肠癌中那么显著，对于化疗的疗效无明显影响。

晚期结肠癌解救化疗方案又有新调整

 

    对于已播散的、不可手术的转移性结肠癌患者，有多种药物单药或联合的治疗方案可供临床选择，充分而又正确地使用这些药物可望获得最好的疗效，患者的中位生存期有望达24个月以上。《指南》认为，药物应用的不同顺序具有相似的生存期。

 

氟尿嘧啶类药物既可与奥沙利铂及伊立替康联合应用，也可单独应用于不能耐受高强度化疗的患者。NCCN专家组推荐，联合方案中5-FU应该采用输注(infusion)而非快速推注（Bolus）方案。采用快速推注的IFL方案因其疗效及安全性均逊于FOLFIRI方案，所以无论其是否联合贝伐单抗都已被新版《指南》摈弃。同时，新版《指南》也不推荐卡培他滨和伊立替康的联合应用，但推荐使用CapeOX方案。但需要注意的是，在2010.v1版《指南》中，无论是辅助治疗还是姑息性治疗，均删除了对FOLFOX4方案的推荐，而仅推荐采用5-FU剂量强度更大的mFOLFOX6方案；同样也删除了LV5FU2，仅推荐采用sLV5FU2方案。

 

患者常因不能耐受奥沙利铂的周围神经毒性，而非肿瘤进展而放弃奥沙利铂的继续治疗。OPTIMOX1研究采用所谓“stop-and-go”方式，提供了较为合理、可靠的解决方案，在减轻神经毒性的同时，不影响总生存。基于此研究结果，新版《指南》推荐：接受FOLFOX或CapeOX方案的患者，用药3个月后或出现不可接受的神经毒性后，应立即停止使用奥沙利铂，但应继续使用方案中的其他药物，直至疾病进展，并且可在神经毒性接近完全恢复的情况下，重新联用奥沙利铂。

 

立足于根治，进一步强调转移性病灶的治疗

 

    近年来，随着新型化疗药物及方案的应用和对转移灶手术适应证的重新认识，转移性结肠癌的手术率有了明显提高。新近的证据显示，可以手术完全切除的转移性结肠癌患者的5年生存率超过了50%。考虑到疾病进展及新辅助化疗不良反应对后续手术可能存在的影响，对于明确能手术切除的转移性结肠癌，NCCN专家组更倾向于建议首选手术治疗，而非新辅助化疗。新版《指南》要求，新辅助化疗疗效应每2个月评估一次，对所谓“完全缓解”者的结论态度应审慎。因为研究显示，大多数患者仅为影像学完全缓解，并非病理完全缓解，可能给后续手术切除定位带来很大麻烦，如不选择手术治疗，绝大多数患者都会复发。

 

新版《指南》再次指出，由于手术完全切除的意义重大，对一些潜在的可手术切除的转移性结肠癌，应给予更加积极、有效的治疗。研究显示应用FOLFOXIRI方案行转化性化疗，可以明显提高有效率和总生存时间。但因数据缺失，目前不推荐其与分子靶向药物联合应用；考虑到较为严重的不良反应，也不推荐其在后续的辅助治疗中应用。

 

消融术可配合手术治疗进行，对于不能耐受手术的患者可以考虑选择施行。但应该明确，无论手术还是消融术均应以根治为目的，不推荐以减瘤为目的的治疗。

 

分子靶向治疗强调检测标志物

 

    贝伐单抗作为第一种应用于结肠癌临床治疗的分子靶向药物，其联合化疗一线治疗的地位已经得到确认。作为针对VEGF的单抗，贝伐单抗会增加患者，尤其是在65岁以上老年人中风或其他血管事件的危险，并且可能对伤口愈合产生影响。鉴于目前还没有充足的证据说明贝伐单抗在围手术期应用的安全性，新版《指南》推荐应在术前6周停用贝伐单抗，术后6～8周后方能开始使用贝伐单抗。此外，虽然人们对贝伐单抗相关生物标志进行了密集的研究，但到目前为止，尚没有发现哪个生物标志可预测贝伐单抗的疗效，这势必会对贝伐单抗的临床应用产生不良影响。

 

目前，有两种EGFR单抗可供临床选择应用。单药应用这两种单抗，对多线治疗失败的晚期结直肠癌的有效率相似。《指南》依据相关临床研究结果，推荐西妥昔单抗联合化疗或单药分别应用于一线、二线或三线治疗；仅推荐帕尼单抗单药治疗晚期多线治疗失败或不能耐受化疗的晚期结肠癌患者。

 

已经明确，患者肿瘤组织EGFR表达状态对EGFR单抗疗效预测并无意义，不能作为接受抑或排除EGFR单抗治疗的根据。但多项研究发现，KRAS基因突变与EGFR单抗耐药密切相关。这是一个具有里程碑意义的发现，是历史上第一个可以对结肠癌疗效进行预测的生物标志。《指南》强烈推荐所有转移性结肠癌患者都应检测KRAS基因状态，突变患者不应接受含EGFR单抗方案治疗。研究也发现，KRAS突变是结肠癌发病的早期事件，原发灶与转移灶KRAS状态高度一致，无论对原发灶还是转移灶进行KRAS状态检测都是合理的。2010.v1版《指南》还推荐对BRAF V600E 突变进行检测，这类突变发生率较低，且只发生于KRAS野生型患者中，同样与EGFR单抗耐药相关。目前尚不清楚原发灶和转移灶BRAF V600E突变是否也高度一致。

 

虽然早期的BOND-2研究提示，西妥昔单抗与贝伐单抗一起联合化疗应用有很好的疗效。但随后的PACCE研究和CAIRO2研究均显示，EGFR单抗与VEGF单抗联合应用并无生存优势，且增加毒副作用。据此，新版《指南》明确反对这种联合应用。

 

小结

 

    综上所述，通过对NCCN《指南》变化的分析，我们发现《指南》所引用的证据级别越来越高，内容越来越丰富，论述也越来越翔实。但仍有一些问题尚待阐明，如术后辅助治疗的时间究竟多长合适，治疗相关标志物还远不能满足临床需求等。我们期待在今后的深入研究中这些问题将逐渐得以解决。

北京军区总医院肿瘤科 刘慧龙 刘端祺