周剂量紫杉醇联合LFP方案治疗晚期食管癌的临床研究

Clinical Observation of Weekly Paclitaxel Combined with LFP for Treating Advanced Esophageal Carcinoma

GUO Ren-hong, ZHANG Quan-an, TANG Gui-di, PAN Lian-xi, HUANG Xin-en, FONG Ji-feng

JiangsuTumor Hospital, Jiangsu NanJing  210009, China江苏省肿瘤医院肿瘤内科郭仁宏

 

Abstract: Objective  To evaluated the efficacy and toxicity of weekly Paclitaxel(PTX) combined with 5-Fluorouracil(5-Fu) , DDP and CF as alternative chemotherapy for patients with advanced esophageal carcinoma. Methods  Thirty-two patients were enrolled in the study. Each was treated as following: PTX80mg/m2 infusion once per week for two weeks; DDP80mg/m2 infusion on days1-3 or day1-5; 5-Fu500mg/m2/d infusion on days1-5; CF100mg/d infusion 2 hours before 5-Fu infusion on days1-5. After 2-3 consecutive treatment course, each for 21 days, evaluation of the short-term efficacy and adverse effects was carried out.  Results  The overall response rate was 62.5%. The  response rates of 22 patients in primary treatment was 68.2%( 3 CR) and that retum cases was 50%(1 CR). The dose-limited toxicity was mild and mainly expressed as arrest of bone marrow(grade II~III). Conclusion  Weekly Paclitaxel(PTX) combined with 5-Fluorouracil(5-Fu) , DDP and CF as alternative chemotherapy is encouraging for patients with advanced esophageal carcinoma.

Key words: esophageal neoplasms; paclitaxel; 5-fluorouracil; cisplatin; leucovorin; drug therapy 

 

2003年2月至2005年12月间，我们应用周剂量紫杉醇联合氟尿嘧啶、顺铂、醛氢叶酸治疗晚期食管癌32例，以探索该方案在晚期食管癌患者中的有效性和安全性。

1材料和方法

1.1研究对象  32例晚期食管癌患者均经病理或细胞学确诊为食管鳞癌，有客观观察指标，KS评分大于60分，预计生存时间大于3个月。男性23例，女性9例，年龄33~73岁，中位年龄48岁。32例中有10例为以往曾接受过化疗（5-FU、CF、NVB、BLM或DDP等）的无效或复发的难治性病例，但均停止化疗一月以上。化疗前血常规、肝肾功能及心电图均基本正常。

1.2用药方法  紫杉醇80mg/m2，加入到5%葡萄糖液或生理盐水500ml中，静脉滴注，每周1次，连用2周；DDP80mg/m2，静脉滴注，分3~5天； 5-Fu500mg/m2, 静脉滴注，连用5天；CF100mg/次，静脉滴注，在5-Fu 前2h内给药，连用5天，21天为1周期，2~3周期后评价疗效。紫杉醇使用前常规预防性使用地塞米松、非那更和西米替丁，同时所有患者常规应用5-羟色胺3受体拮抗剂止吐治疗。

1.3评定标准 　客观疗效按UICC近期疗效标准分为完全缓解（CR）、部分缓解（PR）、稳定（SD）和进展（PD）进行评定，以CR+PR为有效，有效者4周后再次复查确认。CR：X 线食管钡餐造影X线征消失，基本恢复正常，体检无肿瘤存在征象，超过1个月；PR：X线食管钡餐造影及体检可测量肿瘤缩小50%以上，无新病灶出现，持续超过1个月；SD：X线食管钡餐造影及体检可测量肿瘤缩小不足50%，肿瘤增大不足25%持续超过1个月；PD：X线食管钡餐造影及体检可测量肿瘤增大25%以上或有新病灶出现。不良反应按WHO抗癌药物急性与亚急性毒性表现和分度标准进行观察判断，分为0~IV度

2结 果

2.1临床疗效  共32例参加评价，结果见表1。总有效率62.5%（其中CR率为23.6%），22例初治组有效率为68.2%(CR率13.6%）， 10例复治组有效率为50%(CR率10%），经统计学处理，两组有效率差异无显著性(P>0.05 )。

2.2毒副反应  详见表2。骨髓抑制是紫杉醇的主要剂量限制性毒性，本组白细胞减少发生率为71.9%， 其中Ⅲ~Ⅳ度减少为15.6%，经使用G－CSF和/或GM－CSF治疗后白细胞均能恢复正常，未合并严重感染。血小板减少为43.8%，均为I~II度，未使用IL－11。血红蛋白减少占31.2%，主要为I~II度。化疗前常规应用5-羟色胺3受体拮抗剂抗呕吐治疗后，恶心、呕吐等消化道反应发生率虽已明显下降，但仍有31.9%的患者发生I~II度的上消化道反应，考虑主要为顺铂所致。脱发发生率较高，为84.3%，主要为I~II度。便秘发生率稍高，为21.9%，主要为I~II度，可能与应用5-羟色胺3受体拮抗剂有关。其它不良反应如腹泻、口腔炎、肌肉关节疼痛及肝功能损害等，不但发生率低，而且轻微。所有患者均按时完成了化疗，未观察到过敏反应的发生。

表1  32例晚期食管癌患者的近期疗效比较[例(%)]

组别      病例数    CR     PR     SD      PD     有效率  

初治组      22    3(13.6)  12(54.6)  6(27.3)  1(4.5)   15(68.2)

复治组      10    1(10)    4(40)    3(30)    2(20)    5(50)*   

*P>0.05

表2  32例晚期食管癌患者化疗的毒副反应[(%)]                                                      

毒副反应      0         Ⅰ         Ⅱ        III      IV   

血红蛋白下降22(68.8)   6(18.7)    4(12.5)    0        0

白细胞下降   9(28.1)   10(31.3)   8(25)   4(12.5)   1(3.1)

血小板下降　 18(56.2)  10(31.3)   4(12.5)     0        0

恶心／呕吐   22(68.8)   6(18.7)   4(12.5)     0        0

口腔炎　　　 21(65.6)   6(18.7)   5(15.7)     0        0

腹泻         27(84.4)   4(12.5)   1(3.1)      0        0

便秘         25(78.1)   4(12.5)   3(9.4)      0        0

脱发　　　    5(15.7)  18(56.2)   9(28.1)     0        0

肌肉及关节痛28(87.5)    3(9.4)   1(3.1)       0        0

皮肤瘙痒     31(96.9)    1(3.1)    0          0        0

ALT 升高     28(87.5)    4(12.5)   0          0        0

 

3讨 论

食管癌是我国常见的消化道恶性肿瘤，是我国的十大恶性肿瘤之一，在我国某些地区，食管癌已居恶性肿瘤发病率和死亡率的第一位^[1]，近年来，虽然肿瘤治疗已经取得很多进展，但食管癌的预后仍很差，总的5年生存率在10%~20%。其中50%患者就诊时已有远处转移；而即使临床上认为局部晚期的食管癌，经尸检证实也有50%以上病例具有远处转移，70%以上有淋巴结转移^[2]。由此可见，食管癌既是局部区域性疾病，又是全身性疾病。因此化疗已成为食管癌，尤其是中晚期食管癌的重要治疗手段之一。

近年文献资料认为，化疗有效率超过50%的化疗方案有数十种之多，而且多为含铂方案，但研究倒数较多、应用较为广泛的方案仅有DDP＋BLM＋VDS、DDP＋VCR＋PYM以及DDP＋5-Fu等。由于BLM、PYM具有潜在的肺毒性，现已较少使用。因此，DDP＋5-Fu即PF方案已成为目前治疗晚期食管癌的标准一线化疗方案，该方案的有效率为50%~60%。^[3]

    紫杉醇（Paclitaxel，PTX）是一种新型的抗微管类药物，化学结构新颖，作用机制独特，治疗指数高，对多种癌细胞具有显著的疗效。在卵巢癌、乳腺癌和肺癌的临床治疗中取得满意效果，近年来发现该药对食管癌也有较好的疗效，美国曾开展一项紫杉醇治疗食管癌的II期临床试验，Ajani 等^[3]报道单用紫杉醇治疗食管癌，紫杉醇250mg/m2，连续静滴24h，21天重复，其中12例（3例PR）和食管腺癌30例（10例PR），总有效率约31%，中位有效时间为16.5周。Ilson等^[4]报道用紫杉醇、顺铂和氟尿嘧啶治疗食管癌61 例，47 例已发生转移，其中31例鳞癌的完全缓解率为20%，有效率为50%。国内肖毅军等^[5]报道用TLFP的周剂量疗法治疗晚期食管癌，32例中有3例取得完全缓解，总有效率达65.6%。黄镜等^［6］报道用TP方案治疗晚期食管鳞癌27例，其中完全缓解5例，部分缓解11例，总有效率达59.3%，中位生存时间9.7个月。

每周给药主要是建立在肿瘤生长动力学的概念之上，频繁的药物接触可以减少肿瘤耐药细胞克隆的出现和再生长，导致肿瘤细胞最大程度的杀伤。一般认为紫杉醇每周给药的方案可延长该药与肿瘤的累积接触时间和提高剂量强度，同时其常见和严重的毒副作用如骨髓抑制及神经毒性明显降低^［7］。紫杉醇联合化疗的主要剂量限制性毒性为骨髓抑制，以白细胞减少为主，本研究发现白细胞减少的发生率为71.9%，其中Ⅲ~Ⅳ度减少为15.6%，但经使用G－CSF和/或GM－CSF治疗后白细胞均能恢复正常，未合并严重感染。其它副反应如恶心、呕吐、脱发以及肌肉关节疼痛等均较轻微，未影响化疗的继续进行.这与国内、国外文献^［5.6.8］报道结果相似。

本研究结果表明，周剂量紫杉醇联合LFP方案治疗晚期食管癌疗效确切，毒副作用可以耐受，是治疗晚期食管癌的较为有效的化疗方案，但最佳的给药方法和化疗剂量仍值得临床进一步研究。