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- DNA甲基化与骨髓增生异常综合征(MDS)
- 作者:徐瑞荣|发布时间:2010-06-13|浏览量:469次
骨髓增生异常综合征 (MDS) 是一类疾病:骨髓中恶性细胞克隆形成并持续存在,产生的血细胞不能发育成熟从而导致:1.外周血细胞水平异常低下(细胞减少症)2.血细胞功能和形态异常(发育不良)3.恶性克隆中可能存在细胞遗传学异常,恶性克隆细胞逐渐取代正常造血。山东中医药大学附属医院血液病科徐瑞荣
MDS典型特征:骨髓中异常增高的原始细胞、外周血成熟细胞减少、发育异常的外周血细胞功能异常。
MDS的危险因素:老年、男性、曾有抗癌治疗,例如化疗和/或放疗、环境毒素接触史,例如有机溶剂、吸烟、先天性和遗传性疾病,例如范可尼贫血。
MDS是一类老年性疾病 :70岁以上年龄组最高发,2.1-12.6/100,000每年,~ 50/100,000在70+年龄组。MDS在男性中常见男性发病率随年龄增长显著增高M:F 40岁 ~1.0,M:F >70岁 ~2.25。临床表现:MDS可以有症状也可以无症状,症状包括:疲劳、碰伤、出血、皮疹、呼吸急促、心动过速、体重减轻、发热、厌食、症状大多与血细胞减少有关。
表观遗传学(epigenetics )1942年, 沃丁顿(C.H.Waddington)首次提出表观遗传学(epigenetics)的概念 。基因序列不发生改变的情况下,基因的表达水平与功能发生改变,并产生可遗传的表型。 特征: (1) 可遗传;(2) 可逆性;(3) DNA 序列本身不变。 表观遗传学的现象:DNA甲基化; 组蛋白修饰;基因沉默等。
来源:(http://blog.sina.com.cn/s/blog_50c0169d0100igzw.html) - DNA甲基化与骨髓增生异常综合征(MDS)_徐瑞荣_新浪博客
DNA 甲基化是最早发现的基因表观修饰方式之一,DNA甲基化主要形成5-甲基胞嘧啶(5-mC)和少量的N6-甲基嘌呤(N6-mA)及7-甲基鸟嘌呤(7-mG),DNA甲基化能引起染色质结构、DNA构象、DNA稳定性及DNA与蛋白质相互作用方式的改变,从而控制基因表达。 DNA 的甲基化是在DNA 甲基化转移酶(DNMTs)的作用下使CpG二核苷酸5"端的胞嘧啶转变为5"甲基胞嘧啶。这种DNA 修饰方式并没有改变基因序列,但是它调控了基因的表 。
甲基化状态的改变是MDS的一个重要特征,包括:基因组整体甲基化水平降低;CpG岛局部甲基化水平的异常升高;从而导致的不稳定(如染色体的不稳定、可移动遗传因子的激活、原癌基因的表达)和抑癌基因的不表达。p15INK4b定位于染色体9P21位点附近编码细胞周期蛋白依赖激酶抑制因子(CDKI),控制细胞周期过程。P15的失活,引起G1期缩短,细胞周期加速,特别是DNA在没有修复前过早的进入S期。故P15及其产物是抑制细胞生长的重要途径,特别是负向调节造血细胞增生和阻止其恶性转化中起到重要作用。
去甲基化药物地西他滨治疗MDS 经验与体会:MDS抗甲基化治疗,甲基化的频率随着MDS疾病的进展而增加。去甲基化药物在体内和体外均能通过抑制DNA甲基转移酶1(DNMT1)使抑癌基因恢复正常去甲基化状态,重新激活那些由于DNA过度甲基化而失活的基因,使细胞恢复正常终末分化、衰老或凋亡。
地西他滨适用于IPSS评分系统中中危-2和高危的初治,复治MDS患者,包括原发性和继发性的MDS,按照FAB分型所有的亚型:RA,RARS, RAEB,RAEB-t, CMML. 2006年,美国FDA批准了地西他滨注射液的上市申请。副作用:主要表现为骨髓抑制。
2004年5月,阿扎胞苷(商品名:维达扎)由Pharmion公司开发上市成为首个获得FDA批准的表观遗传药物。尤适应于中危2型或高危疾病的MDS患者。用于乳腺癌、肠癌、黑色素瘤等有一定疗效。
Azacitidine和Decitabine均为胞嘧啶甲基化的有效抑制物。可与DNA结合,抑制DNMT(DNA甲基转移酶)的活性,随着细胞分裂次数的增加,DNA甲基化程度进行性的降低,使因高度甲基化而失活的基因表达上调。
目前认为:一旦出现下述情况即认为属“去甲基化药物无效”,包括:缺乏CR、PR及血液学改善或直接进展至AML,尤其是外周血细胞计数的失调控(增殖)或阻止继续治疗的过度毒性。判断治疗失败之前的最小疗程数为4-6个。
体会:
1 染色体分析对地西他滨治疗的选择有重要帮助,或地西他滨能够改善骨髓染色体核型。
2 地西他滨治疗后中性粒细胞减少引起的感染必须重视和积极预防。
3 国内或省内应该开展地西他滨治疗MDS长期生存研究。
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